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Tipo: Dissertação
Título : Investigação de sítios inéditos e proposição de novos ligantes para a proteína de morte celular programada I através de dinâmica molecular e triagem virtual
Autor : Andrade, Luca Milério
Tutor: Silva, João Hermínio Martins da
Palabras clave : Câncer;PD-1;Imunoterapia
Fecha de publicación : 2021
Citación : ANDRADE, Luca Milério. Investigação de sítios inéditos e proposição de novos ligantes para a proteína de morte celular programada I através de dinâmica molecular e triagem virtual. 2021. 160 f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia de Recursos Naturais) - Centro de Ciências Agrárias, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2021.
Resumen en portugués brasileño: Câncer é um conjunto de enfermidades que se originam a partir de modificações genéticas associadas a desregulações nas funções de proliferação e sobrevivência da célula. É um dos principais problemas de saúde pública do mundo, com estimativas apontando para a incidência de 19 milhões de casos só no ano de 2020. A literatura aponta que a interação entre proteína de morte celular programada 1 (PD-1) e o ligante 1 da proteína de morte celular programada (PD-L1) é capaz de proporcionar o escape imunológico e sobrevivência de células cancerígenas. Anticorpos, como pembrolizumabe e nivolumabe atuam inibindo a interação e recuperando a atividade do sistema imunológico. O uso de pequenas moléculas visando o bloqueio desta interação mostra-se uma alternativa interessante aos anticorpos uma vez que apresenta menor custo de produção, baixa ocorrência de efeito adverso e maior adesão do paciente. Este trabalho teve como objetivo a identificação de novos ligantes para PD-1 no intuito de modular a interação entre PD- 1 e PD-L1. Simulações de dinâmica molecular com cossolventes possibilitaram a predição de diferentes sítios de interação na PD-1. A identificação de um sítio vinculado à alça C’D, de caráter inédito, próximo a interface principal entre PD-1 e PDL1 e caracterizado pelo servidor DogSiteScorer e posteriormente pelo programa fpocket se mostrou atrativa para o desenvolvimento de ligantes. As análises de estados conformacionais confirmaram a maior afinidade da região por sondas estruturalmente cíclicas, como benzeno, imidazol e fenol. As triagens virtuais baseadas em docking e ensemble docking confirmaram a importância da estrutura cíclica para a estabilidade dos ligantes no sítio. As análises visuais baseadas em química medicinal possibilitaram a seleção de 10 ligantes para a realização das dinâmicas dos complexos, permitindo verificar a maior estabilidade de 3 ligantes. O perfil de interação demonstrou a importância do grupamento cíclico e amida presente nos ligantes, envolvidos em interações cátion−π e de hidrogênio, respectivamente, com resíduos da PD-1. A análise de componentes principais (PCA) dos complexos PD-1 / ligantes demonstrou a ocorrência de uma certa mudança conformacional nos resíduos de interface principal quando comparada com o complexo PD-1 / PD-L1. Assim, integrando diferentes abordagens computacionais, este trabalho possibilitou identificar moléculas e propor modificações estruturais com intuito de otimizar as estruturas e aumentar a afinidade destas pela região da alça C’D da PD-1 (um sítiopredito neste trabalho e inexplorado anteriormente), estabelecendo as bases para a proposição de ligantes que possam interferir na interação entre PD-1 e PD-L1.
Abstract: Cancer is a set of diseases originating from genetic modifications associated with a dysregulation in the cell's proliferation and survival functions. It is one of the leading public health problems globally, with estimates pointing to an incidence of 19 million cases in the year 2020 alone. The literature indicates that the interaction between programmed cell death protein 1 (PD-1) and Programmed death-ligand 1 (PD-L1) can provide immunological escape and cancer cell survival. Antibodies such as pembrolizumab and nivolumab act by inhibiting interaction and recovering immune system activity. Small molecules to block this interaction are an interesting alternative to antibodies since it has a lower production cost, low occurrence of adverse effects, and greater patient compliance. This work aimed to identify new PD-1 ligands in order to modulate the interaction between PD-1 and PD-L1. Molecular Dynamics simulations with co-solvents enabled the prediction of different interaction sites in PD-1. Identifying a site linked to the C’D loop of distinctive character, close to the main interface between PD-1 and PD-L1 and characterized by the DogSiteScorer server and later by the fpocket program proved to be attractive to the development of ligands. The conformational state analyses confirmed the region's greater affinity for structurally cyclic probes, such as benzene, imidazole, and phenol. The virtual screenings based on docking and ensemble docking confirmed the importance of the cyclic structure for the stability of the ligands in the site. The visual analyses based on medicinal chemistry allowed the selection of 10 ligands to perform the dynamics of the complexes, allowing to verify the greater stability of 3 ligands. The interaction profile demonstrated the importance of the cyclic and amide group present in the ligands involved in cation−π and hydrogen interactions, respectively, with PD-1 residues. PCA analysis of the PD-1 / ligand complexes demonstrated the occurrence of a particular conformational change in the major site residues with PD-L1. Thus, integrating different computational approaches, this work made it possible to identify molecules and propose structural modifications in order to optimize the structures and increase their affinity for the region of the C'D loop of PD-1 (a site predicted in this work and unexplored previously), establishing the bases for the proposition of ligands that can interfere in the interaction between PD-1 and PD-L1.
URI : http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/59850
Aparece en las colecciones: PPGBRN - Dissertações defendidas na UFC

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