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Type: Dissertação
Title: Associação de paclitaxel e irinotecano como estratégia de modulação de suas toxicidades, neuropatia periférica e mucosite intestinal em camundongos
Title in English: Study of the association of irinotecan and paclitaxel in gastrointestinal and peripheral neuropathic toxicity in mice
Authors: Torquato, Bruna Bezerra
Advisor: Lima Júnior, Roberto César Pereira
Keywords in Brazilian Portuguese : Fator 3 Ativador da Transcrição;Receptor 4 Toll-Like;Toxicidade;Antineoplásicos
Keywords in English : Activating Transcription Factor 3;Toll-Like Receptor 4;Toxicity;Antineoplastic Agents
Knowledge Areas - CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA
Issue Date: 2023
Citation: TORQUATO, Bruna Bezerra. Associação de paclitaxel e irinotecano como estratégia de modulação de suas toxicidades, neuropatia periférica e mucosite intestinal em camundongos. 2023. 76 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2023. Disponível em: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/74777. Acesso em: 25 out. 2023.
Abstract in Brazilian Portuguese: Um dos maiores desafios com o uso de antineoplásicos correspondem aos efeitos tóxicos sobre as células normais. Um dos efeitos adversos mais comum do irinotecano, um inibidor da topoisomerase 1, são os danos sobre o trato gastrointestinal. Por outro lado, o paclitaxel, um taxano estabilizador e inibidor do fuso mitótico, produz danos a células nervosas em nível neuronal, ganglionar e medular, manifesto na forma de neuropatia periférica. Estudos mostram que o Irinotecano e o Paclitaxel atuam, respectivamente, como antagonista e agonista de receptores toll-like tipo 4 (TLR4), favorecendo o desenvolvimento de suas toxicidades respectivamente. Desta forma, considerando o papel oposto desses fármacos sobre receptores TLR4, o presente trabalho objetivou verificar se a combinação desses quimioterápicos atenuaria o desenvolvimento de suas toxicidades, quais sejam, a mucosite intestinal e a neuropatia periférica (NP). Para tanto, foram realizados testes com camundongos C57BL/6, machos, com peso entre 18 e 22 gramas e divididos em 4 grupos (n=6/grupo) e seguindo o seguinte esquema de tratamento: Grupo 1: Veículo (veículo, NaCl 0,9%, i.p); Grupo 2: Paclitaxel (PTX, 8 mg/kg, i.p. dias: 0, 2, 4 e 6); Grupo 3: Irinotecano (IRI, 75 mg/kg, i.p. dias: 1, 2, 3 e 4); Grupo 4: Paclitaxel + Irinotecano (PTX, 8 mg/kg, i.p. dias: 0, 2, 4 e 6 + IRI, 75 mg/kg, i.p. dias: 1, 2, 3 e 4). Foram realizados os seguintes testes para a avaliação da mucosite: avaliação ponderal, avaliação do grau de diarreia, comprimento do intestino e contagem de leucócitos. Para avaliação da neuropatia periférica foram realizados os testes de von Frey filamentos e a expressão de TLR4 e ATF3 por imunofluorescência nos gânglios da raiz dorsal e na medula espinhal. O protocolo foi aprovado pelo comitê de ética animal da Universidade Federal do Ceará (CEUA/UFC n° 8664300919). Os resultados evidenciaram que, em relação à mucosite, o IRI induziu significativa diarreia o que não inibido quando da combinação PTX+IRI. Adicionalmente, o grupo PTX+IRI apresentou um encurtamento do intestino versus o grupo veículo. À análise histopatológica, todos os quimioterápicos induziram uma redução da altura das vilosidades, sem potencialização quando da combinação destes. O mesmo foi observado para a leucopenia. Em relação à NP, o PTX significativamente reduziu o limiar nociceptivo versus o grupo veículo. O IRI administrado isoladamente não causou alodinia. Contudo, este atenuou a alodinia associada ao PTX, comparando ao grupo PTX. Os ensaios de imunofluorescência para ATF3 (marcador de dano neuronal) mostraram que a expressão desse fator de transcrição foi reduzido no grupo PTX+IRI comparado ao PTX, enquanto a imunofluorescência para TLR4 aumentou no gânglio da raiz dorsal no grupo PTX+IRI versus o grupo IRI. Não houve alteração da expressão desses marcadores na medula espinhal em relação do grupo salina. Em conclusão, o paclitaxel não foi capaz de proteger da mucosite induzida por irinotecano. Contudo, a administração do irinotecano atenuou a neuropatia periférica induzida pelo paclitaxel.
Abstract: One of the biggest challenges with the use of antineoplastic agents match the toxic effects on the individual's normal cells. One of the most common adverse effects of irinotecan, a topoisomerase 1 inhibitor, is damage to the gastrointestinal tract. On the other hand, paclitaxel, a mitotic inhibitor taxane, damages nerve cells at neuronal, ganglionic and medullary levels. Studies show that Irinotecan and Paclitaxel act, respectively, as toll-like receptor type 4 (TLR4) antagonist and agonist, impacting the development of their respectively toxicities. Thus, considering the opposite role of these drugs on TLR4 receptors, the present study aimed to verify whether the combination of these chemotherapy drugs would attenuate the development of their toxicities, namely, intestinal mucositis and peripheral neuropathy (PN). For this, tests were carried out with male C57BL/6 mice, weighing between 18 and 22 grams and divided into 4 groups (n=6/group) and following the following treatment scheme: Group 1: Control (vehicle, NaCl 0 .9%, i.p); Group 2: Paclitaxel (PTX, 8 mg/kg, i.p. days: 0, 2, 4 and 6); Group 3: Irinotecan (IRI, 75 mg/kg, i.p. days: 1, 2, 3 and 4); Group 4: Paclitaxel + Irinotecan (PTX, 8 mg/kg, i.p. days: 0, 2, 4 e 6 + IRI, 75 mg/kg, i.p. days: 1, 2, 3 e 4). The following tests were performed to assess mucositis: weight assessment, assessment of the degree of diarrhea, bowel length total leukocyte count and to assess peripheral neuropathy, von Frey filament tests and TLR4 and ATF3 expression were performed by immunofluorescence in dorsal root ganglia and spinal cord. The protocol was approved by the animal ethics committee of the Federal University of Ceará (CEUA/UFC n° 8664300919). The results showed that in relation to mucositis there was an increase in diarrhea in the animals treated with IRI, as well as the animals in the PTX+IRI group. There was also a decrease in the total number of leukocytes, especially neutrophils, in animals from the PTX, IRI and PTX+IRI groups. A decrease in bowel size was observed in animals treated with IRI and especially in animals treated with PTX+IRI. The presence of diarrhea was also observed in the IRI and PTX+IRI groups. In relation to NP, the animals in the PTX+IRI group had a reduction in plantar sensitivity in the von Frey test, compared to the PTX group. Immunofluorescence assays for ATF3 (marker of neuronal damage) observed that the expression of this transcription factor was reduced in the PTX+IRI group compared to PTX, while immunofluorescence for TLR4 increased in the dorsal root ganglion in the PTX+IRI group versus the IRI group. We conclude that the association between paclitaxel and irinotecan was not able to reverse mucositis, however the combination of the two antineoplastic agents was beneficial in attenuating NSP, without impacting the survival rate of the animals.
URI: http://repositorio.ufc.br/handle/riufc/74777
Author's Lattes: http://lattes.cnpq.br/7753370031324289
Advisor's ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7033-655X
Advisor's Lattes: http://lattes.cnpq.br/8104904120076956
Access Rights: Acesso Aberto
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