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Type: Tese
Title: Desenvolvimento de novos complexos de rutênio como potenciais agentes no tratamento de doenças cardiovasculares
Title in English: Development of new ruthenium complexes as potential agents in the treatment of cardiovascular diseases
Authors: Gouveia Júnior, Florêncio Sousa
Advisor: Lopes, Luiz Gonzaga de França
Co-advisor: Sousa, Eduardo Henrique Silva
Keywords in Brazilian Portuguese : Rutênio;Óxido nítrico;Nitroxil;Vasodilatação
Keywords in English : Ruthenium;Nitric oxide;Nitroxyl;Vasodilation
Knowledge Areas - CNPq: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA
Issue Date: 2023
Citation: GOUVEIA JÚNIOR, Florêncio Sousa. Desenvolvimento de novos complexos de rutênio como potenciais agentes no tratamento de doenças cardiovasculares. 2023. 166 f. Tese (Doutorado em Química) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2023.
Abstract in Brazilian Portuguese: Complexos de rutênio(II) tem sido alvo de intensa pesquisa nas últimas décadas por apresentarem grande potencial farmacológico para tratamento de diversas patologias, dentre elas as doenças cardiovasculares. Adicionalmente, compostos de coordenação contendo derivados imidazólicos e ligantes do tipo NOx também se mostraram como sistemas promissores por sua versatilidade e amplo espectro de aplicações terapêuticas (anticancerígena, cardiomoduladora, anti-hipertensiva, por exemplo). Diante disso, esse trabalho tem por objetivo sintetizar novos complexos de fórmula geral cis-[RuII(phen)2L1L2]n+, onde phen=1,10-fenantrolina, L1=2-metilimidazol (2MIM) ou etilenotiouréia (ETU), L2=Cl-, NO+ ou [N(O)SO3]⁻. A caracterização foi realizada através de técnicas espectroscópicas (espectroscopia vibracional na região do infravermelho, espectroscopia eletrônica e espectroscopia de absorção de raios X), espectrometria de massas, ressonância magnética nuclear de 1H, difração de raios X e voltametria cíclica, sustentando as estruturas propostas. Os nitrosilo-complexos e os compostos contendo nitrosil-sulfito foram então estudados quanto a sua capacidade de liberação de óxido nítrico (NO0) sob diferentes condições. O acompanhamento espectroscópico durante irradiação de luz azul (λmax=460 nm) evidenciou a liberação controlada de NO0, proporcional ao tempo de exposição à luz. Os complexos também se mostraram capazes de doar óxido nítrico quando reduzidos por L-glutationa. Nessa condição, houve evidência também de liberação de nitroxil (HNO) para os nitrosilo-complexos, sustentada por ensaios com as sondas mioglobina e cPTIO. Titulação espectrofotométrica mostrou que os compostos cis-[Ru(NO)(phen)2(2MIM)]3+ e cis-[Ru(NO)(phen)2(ETU)]3+ apresentam pH de conversão nitrosil/nitro iguais a 5,66 e 6,53, respectivamente. A capacidade capturadora de radical superóxido foi avaliada e demonstrou que tanto os nitrosilo como os nitrosil-sulfito complexos podem funcionar como antioxidantes. Simulações de docking molecular foram executados a fim de avaliar a possibilidade de interação dos complexos com DNA e proteínas transportadoras (albumina sérica humana e apo-transferrina). Os resultados obtidos sugerem a ocorrência de interações fracas e moderadas, indicando baixas tendências a citotoxicidade e a ligações estáveis com proteínas. Experimentos para determinação de coeficiente de partição (logP) sugerem que todos os complexos são fracamente hidrofílicos. Testou-se ainda a atividade anticâncer dos complexos frente a três linhagens tumorais e verificou-se que os compostos apresentam pouca toxicidade, além de uma modesta seletividade para células de tumor mamário. Ensaios de reatividade vascular evidenciaram a capacidade de todos os complexos em promover vasodilatação, sendo a espécie cis-[Ru(NO)(phen)2(2MIM)]3+ aquele a apresentar os melhores resultados com valor de EC50 da ordem de 214 nmol L-1. Em seguida, avaliou-se a capacidade dos complexos contendo o ligante tioamínico ETU em atuar como doadores de sulfeto de hidrogênio (H2S). Experimentos com eletrodo seletivo para H2S evidenciaram a formação de sulfeto quando os complexos reagem com tióis. Esse resultado foi corroborado pelo experimento de redução da sonda resazurina acompanhado por espectroscopia de emissão fluorescente. Análises de espectrometria de massas sugerem a formação de persulfetos durante a redução desses complexos com l-glutationa. Por fim, avaliou-se a atividade vasodilatadora desses complexos na presença de um capturador de H2S, sendo observada supressão parcial do relaxamento vascular. Isso evidenciou a participação do H2S na capacidade vasorelaxante desses compostos.
Abstract: In recent decades, ruthenium(II) complexes have been the subject of intense research for presenting great pharmacological potential for the treatment of several pathologies, among them cardiovascular diseases. Additionally, coordination compounds containing imidazole derivatives and NOx-type ligands have also shown to be promising systems due to their versatility and broad spectrum of therapeutic applications (anticancer, bactericidal, antihypertensive, for example). Therefore, this work aims to synthesize new complexes of the general formula cis-[RuII(phen)2L1L2]n+, where phen=1,10-phenanthroline, L1=2-methylimidazole (2MIM) or ethylenothiourea (ETU), L2=Cl⁻, NO+ or [N(O)SO3]⁻. The characterization was performed using spectroscopic techniques (vibrational spectroscopy in the infrared range, electronic spectroscopy and X ray absorption spectroscopy), mass spectrometry, 1H nuclear magnetic resonance, X ray diffraction and cyclic voltammetry, supporting the proposed structures. The nitrosyl complexes and compounds containing nitrosyl-sulfite were then studied for their ability to release nitric oxide (NO0) under different conditions. The spectroscopic monitoring during irradiation with blue light (λmax = 460 nm) showed controlled release of NO0, proportional to the time of exposure to light. The complexes have also been shown to be able to donate nitric oxide when reduced by l-glutathione. In this condition, there was also evidence of nitroxyl (HNO) release by the nitrosyl complexes, sustained by assays using the probes myoglobin and cPTIO. Spectrophotometric titration showed that the compounds cis-[Ru(NO)(phen)2(2MIM)]3+ and cis-[Ru(NO)(phen)2(ETU)]3+ have a pH of nitrosyl/nitro conversion equal to 5.66 and 6.53, respectively. The radical scavenger capabilities were evaluated and it was demonstrated both nitrosyl and nitrosyl-sulfite complexes can work as antioxidant compounds. Molecular docking simulations were executed in order to evaluate the possibility of interaction between the complexes and DNA or transport proteins (human serum albumin and apo-transferrin). The results suggest the existence of weak and moderate interactions, indicating low tendencies to cytotoxicity and to stable bonding with proteins. Experiments for partition coefficient determination (logP) suggested that all complexes are slightly hydrophilic. The anti-cancer activity of the complexes was tested against three tumor cell lines and it was found that the compounds have little toxicity, in addition to a modest selectivity for breast tumor cells. Vascular reactivity assays evidenced that all complexes can promote vasodilation, where the compound cis-[Ru(NO)(phen)2(2MIM)]3+ presented the best results, with EC50 values around 214 nmol L-1. On the next moment, the capability of the complexes containing the thioamide ligand ETU work as a hydrogen sulfide (H2S) donor was evaluated. Experiments with a H2S selective electrode evidenced the formation of sulfide in solution when the complexes react with thiols. That result was corroborated with the resazurin probe reduction experiment followed by fluorescent emission spectroscopy. Mass spectroscopy analyses suggested the formation of persulfides during the reduction with l-glutathione. Finally, the vasodilation activity of those complexes was evaluated in the presence of a H2S scavenger, where a partial suppression of the vascular relaxing could be observed. That evidenced the participation of H2S in the vasorelaxant activity of those compounds.
URI: http://repositorio.ufc.br/handle/riufc/79232
Author's ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1624-8740
Author's Lattes: http://lattes.cnpq.br/4248466630306305
Advisor's ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3641-1835
Advisor's Lattes: http://lattes.cnpq.br/6256387668512649
Co-advisor's ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0007-8452
Co-advisor's Lattes: http://lattes.cnpq.br/5786105409287453
Access Rights: Acesso Aberto
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