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http://repositorio.ufc.br/handle/riufc/60938| Tipo: | Tese |
| Título : | Avaliação das alterações comportamentais e neuroquímicas em camundongos submetidos ao modelo neurodesenvolvimental de esquizofrenia induzido por dois desafios: estudo da influência do sexo |
| Título en inglés: | Evaluation of the behavioral and neurochemical alterations in mice submitted to the neurodevelopmental model of schizophrenia induced by two challenges: study of the influence of sex |
| Autor : | Silva, Francisco Eliclécio Rodrigues da |
| Tutor: | Gaspar, Danielle Macêdo |
| Co-asesor: | Miyajima, Fabio |
| Palabras clave : | Esquizofrenia;Estrogênios;Triptofano;Modelos Animais;Transtornos do Neurodesenvolvimento |
| Fecha de publicación : | 2021 |
| Citación : | SILVA, F. E. R. Avaliação das alterações comportamentais e neuroquímicas em camundongos submetidos ao modelo neurodesenvolvimental de esquizofrenia induzido por dois desafios: estudo da influência do sexo. 2021. 111 f. Tese (Doutorado em Microbiologia Médica) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2021. Disponível em: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/60938. Acesso em: 06 out. 2021. |
| Resumen en portugués brasileño: | A esquizofrenia é um transtorno mental grave que afeta mais de 21 milhões de pessoas em todo o mundo e que cursa com um conjunto de sintomas agrupados em positivos, negativos e cognitivos. Evidências mostram que essa patologia envolve alterações nos circuitos cerebrais que podem estar relacionadas a dois momentos críticos de poda sináptica (período perinatal e adolescência – hipotese neurodesenvolvimental). O modelo dos dois desafios adotado no presente estudo replica a hipotese neurodesenvolvimental através da infecção perinatal com Poly I:C (PIC), um análogo de RNA sintético de fita dupla que mimetiza uma infecção viral estimulando uma resposta via citocinas, combinado ao estresse imprevisível na adolescência. No geral a incidência da esquizofrenia é maior no sexo masculino do que no feminino, com uma razão de 1,4:1 (homem:mulher), sugere-se que tal fato ocorra pelo possível efeito neuroprotetor causado pelo estrógeno o que embasa a “hipótese do estrógeno”. Além da diferença de sintomas apresentados entre homens e mulheres pode-se observar também diferença no curso da doença e da fase do ciclo estral nas fêmeas, assim como no tratamento farmacológico. Com isso, utilizando o modelo de dois desafios em camundongos o presente estudo teve como objetivo investigar a influência do sexo nas alterações comportamentais (através dos testes de Inibição pré-pulso, labirinto em Y e interação social), bem como avaliar a expressão de proteínas relacionadas a esquizofrenia no hipocampo, corpo estriado e cortéx pré-frontal (parvalbumina, α7-nAChR, NR2B-fosforilado e DRD2), assim como determinar alterações de vias metabólicas (Via das quinurenias) e expressão de enzimas relacionadas à sinalização do estrogênio (GPER, ERα, ERβ, TSPO e Aromatase). O modelo induziu sintomas tipo positivos, cognitivos e negativos nos animais machos e fêmeas em diestro e os machos apresentaram um maior déficit de sintomas negativo. Nos animais machos foi observado também elevação da expressão de DRD2 (estriado) e NR2B-fosforilado (CPF) nos animais desafiados apenas na adolescência. Nas fêmeas em diestro houve diminuição de parvalbumina (estriado) e α7-nAChR (CPF) nos animais expostos aos dois desafios (PIC + (E)) e nas fêmeas proestro aumento dessas mesmas proteínas quando expostas apenas ao estresse na adolescência. Nos machos que sofreram dois desafios também observamos aumento da expressão de KYNU, KAT e ACMSD com diminuição de triptofano e aumento de ácido quinolínico. Nas fêmeas em diestro também expostas aos dois desafios foi observado aumento apenas de KYNU e KAT, sem alterações significativas nas fêmeas em proestro. Os machos expostos aos dois desafios tiveram ainda diminuição de GPER, ERα, ERβ, TSPO e aromatase. As fêmeas em proestro expostas aos dois desafios tiveram aumento de GPER, TSPO e aromatase, sem alterações significativas nas fêmeas em diestro. Nossos resultados apontam para um possível efeito neuroprotetor do estrógeno, tendo em vista que as fêmeas em proestro não apresentaram sintomas tipo esquizofrenia causados pelo modelo. |
| Abstract: | Schizophrenia is a serious mental disorder that affects more than 21 million people worldwide and is associated with a set of symptoms grouped into positive, negative and cognitive. Evidence shows that this pathology involves changes in brain circuits that may be related to two critical moments of synaptic pruning (perinatal period and adolescence - neurodevelopmental hypothesis). The two-hit model adopted in the present study simulates this situation through perinatal infection with Poly I: C (PIC), a synthetic double-stranded RNA analog that mimics a viral infection stimulating a response via cytokines, combined to unpredictable stress in adolescence. The incidence of schizophrenia is generally higher in males than in females, with a ratio of 1.4:1 (male: female). This fact occurs due to the potential neuroprotective effect caused by estrogen, which supports the “estrogen hypothesis”. Besides the difference in symptoms between men and women, variations can be observed in the course of the disease and in the phase of the estrous cycle in females, as well as in the pharmacological treatment. Thus, using the two-hits model in mice, the present study aimed to investigate the influence of sex on behavioral changes (through the pre-pulse inhibition, Y maze and social interaction tests), as well as to evaluate the expression of related proteins schizophrenia in the hippocampus, striatum and prefrontal cortex (parvalbumin, α7-nAChR, phospho-NR2B and DRD2), as well as determining changes in metabolic pathways (kynurenine pathway) and expression of enzymes related to estrogen signaling (GPER, ERα, ERβ, TSPO and Aromatase). The model induced positive, cognitive, and negative symptoms in male and female animals in diestrus. Furthermore, males showed a higher deficit of negative symptoms. In male animals an increase in the expression of DRD2 (striatum) and NR2B (PFC) in animals challenged only in adolescence was also observed. In diestrus females it was observed a decrease in parvalbumin (striatum) and α7-nAChR (PFC) in animals exposed to both challenges (PIC + (S)), and in proestrus females it was noted an increase in these both proteins when they were exposed only to stress in adolescence. The males exposed to both challenges also presented an increase in the expression of KYNU, KAT and ACMSD with a decrease in tryptophan and an increase in quinolinic acid were also observed. In diestro females, also exposed to both challenges, an increase in KYNU and KAT was noticed with no significant changes in proestrus females. Males exposed to both challenges also had a decrease in GPER, ERα, ERβ, TSPO and aromatase. Proestrus females exposed to both challenges had an increase in GPER, TSPO and aromatase without significant changes in diestrus females. Our results lead to a possible neuroprotective effect of estrogen, considering that females in proestrus did not show schizophrenia-like symptoms caused by the model. |
| URI : | http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/60938 |
| Aparece en las colecciones: | PPGMM - Teses defendidas na UFC |
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