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Type: Dissertação
Title: Síntese quimioenzimática de um precursor do fenilalaciclovir
Authors: Oliveira, Bruna Rocha de
Advisor: Mattos, Marcos Carlos de
Keywords: Síntese quimioenzimática;Reação de interesterificação;Esterificação de Steglish;Fenilalaciclovir
Issue Date: 2015
Citation: OLIVEIRA, Bruna Rocha de. Síntese quimioenzimática de um precursor do fenilalaciclovir. 2015. 81 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015.
Abstract in Brazilian Portuguese: Neste trabalho descrevemos a síntese quimioenzimática de um percusor do fenilalaciclovir (uma substância com potencial atividade para o tratamento do herpes) composta por sete etapas químicas e uma enzimática. Para obtenção da molécula alvo foi realizada uma reação de C-alquilação via Catálise de Transferência de Fase (CTF) do Nacetamido malonato de dietila, na presença do cloreto de N-benziltributilamônio (CBTBA), com a formação do 2-acetamido-2-ciano-3-fenilpropanoato de etila com 72% de rendimento. Este último foi submetido a uma hidrólise ácida com a formação do cloridrato da fenilalanina com rendimento de 95%. Em seguida, o cloridrato da fenilalanina foi submetido a uma reação de esterificação na presença de metanol (rendimento de 93%) e de uma N-acetilação (rendimento de 70%), produzindo o 2- acetamido-3-fenil-propanoato de metila, na forma racêmica. A estratégia utilizada para introdução de quiralidade na molécula alvo foi a resolução cinética enzimática do 2- acetamido-3-fenil-propanoato de metila via reação de interesterificação. Apenas a lipase de Rhizomucor miehei foi capaz de promover a reação na presença de butirato de butila, utilizando hexano como solvente. Nesta etapa, foi obtido o (2S)-2-acetamido-3- fenilpropanoato de butila com 48% de conversão e excesso enantiomérico (ee) > 99% e enantiosseletividade (E) > 200. Em seguida, o (2S)-2-acetamido-3- fenilpropanoato de butila foi hidrolisado para o correspondente ácido com rendimento de 66%. Finalmente, o precusor do fenilalaciclovir foi obtido em 50% de rendimento após uma reação de esterificação de Steglish do ácido (2S)- acetamido-3-fenilpropanóico na presença de aciclovir, dicicloexilcarbodiimida (DCC) e N-N-dimetilaminopiridina (DMAP).
Abstract: Herein we describe the chemoenzymatic synthesis of a precusor of phenylalacyclovir (a substance with the potential activity for the treatment against herpes virus) containing seven chemical and one enzymatic steps. In order to obtain the target molecule was performed a C-alkylation reaction via Phase Transfer Catalysis (PTC) of diethyl Nacetamidomalonate in presence of N-benzyltributylammonium chloride (CBTBA), leading to ethyl 2-acetamido-2-cyano-3-phenylpropanoate in 72% yield. The latter was subjected to an acidic hydrolysis with formation of phenylalanine hydrochloride in a yield of 95%. Then phenylalanine hydrochloride was subjected to an esterification reaction in the presence of methanol (93% yield) and an N-acetylation (70% yield), yielding methyl 2-acetamido-3-phenyl-propanoate in racemic form. The strategy used to introduce chirality into the target molecule was the enzymatic kinetic resolution of methyl 2- acetamido-3-phenyl-propanoate via interesterification reaction. Only lipase from Rhizomucor miehei was able to promote the reaction in the presence of butyl butyrate using hexane as solvent. At this stage, (2S)-butyl -acetamido-3-phenylpropanoate was obtained with 48% conversion, enantiomeric excess (ee) > 99% and enantioselectivity (E) > 200. Then, (2S)-butyl-acetamido-3-phenylpropanoate was hydrolyzed to the corresponding acid in 66% yield. Finally, the precusor of phenylalacyclovir was obtained in 50% yield after a Steglish esterification of (2S)-acetamido-3-phenylpropanoic acid in the presence of acyclovir, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and N,Ndimethylaminopyridine (DMAP).
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/40159
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