Efeitos farmacológicos e possíveis mecanismos de ação da hecogenina em modelos animais de lesão gástricas

Cerqueira, Gilberto Santos

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Type:	Tese
Title:	Efeitos farmacológicos e possíveis mecanismos de ação da hecogenina em modelos animais de lesão gástricas
Authors:	Cerqueira, Gilberto Santos
Advisor:	Viana, Glauce Socorro de Barros
Keywords:	Agave;Gastroproteção;Hecogenina
Issue Date:	2012
Citation:	CERQUEIRA, Gilberto Santos. Efeitos farmacológicos e possíveis mecanismos de ação da hecogenina em modelos animais de lesão gástricas. 2012. 193 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2012.
Abstract in Brazilian Portuguese:	Este estudo investiga os efeitos gastroprotetores da hecogenina, uma saponina esteróide, isolada de Agave sisalana, em modelos experimentais de úlcera gástrica. Camundongos Swiss machos foram utilizados nos modelos de úlcera gástrica induzida pelo etanol e indometacina. Para identificarmos os mecanismos de ação da hecogenina, os papéis de óxido nítrico (NO), do grupos sulfidrilicos não protéicos (GSH), dos canais de K+ ATP e das prostaglandinas foram também investigados assim como determinações da peroxidação lipídica (TBARS) e dos níveis de nitrito no estômago de animais tratados com hecogenina e de grupos controle foram realizadas. Além disso, foi avaliado o efeito da hecogenina sobre a contagem de mastócitos, bem como sobre a liberação da mieloperoxidase (MPO), um biomarcador de inflamação foram estudados em neutrófilos humanos in vitro. Foram avaliados a atividade antimicrobina para o Helicobacter pylori e a expressão de COX-2, TNF-α, IL-1β, óxido nítrico sintase induzida (iNOS), NF-kB-p50 NLS (sequência de localização nuclear) através da técnica de imunohistoquímica em modelo de úlcera gástrica agudo e crônico. Os nossos resultados mostraram que a hecogenina (15, 30,60 e 90 mg/ kg, p.o.) administrada de forma aguda, antes do etanol ou indometacina, exibiu um potente efeito gastroprotetor, bem como reduziu o número de mastócitos. Embora os pré-tratamentos com L-NAME, um inibidor de iNOS, e capsazepina, um agonista do receptor TRPV1, não foram capazes de reverter o efeio da hecogenina, este foi revertido por glibenclamida, um bloqueador de K+ATP e por indometacina no modelo de úlcera induzida por etanol. O pré-tratamento com hecogenina reduziu de modo significativo os níveis de GSH, peroxidação lipídica e nitrito no modelo de lesão gástrica induzida por etanol. A droga por si só aumentou a expressão de COX-2, e este efeito foi ainda melhor na presença de etanol tendo diminuido também a liberação de MPO. A hecogenina não demonstrou efeitos significativos sobre o modelo de ligadura do piloro e trânsito intestinal em camundongos. No modelo crônico, o tratamento com a hecogenina foi capaz de melhorar a cicatrização de úlceras gástricas induzidas pelo ácido acético promovendo significativa regeneração da mucosa gástrica. Ademais, hecogenina 90 mg/Kg diminuiu a marcação imunohistoquímica para TNF-α, NOSi, IL-1β, NF-kB-p50 NLS na mucosa gástrica tanto em experimento agudo como no crônico. Em conclusão, os resultados obtidos indicam que a hecogenina possui atividade gastroprotetora em modelos agudo e crônico e capacidade de promover cicatrização de úlcera da mucosa gástrica. Além disso, demonstramos que a hecogenina apresenta um efeito gastroprotetor significativo que parece ser mediado pela abertura de canais de K+ATP pela via COX- 2/PG. Além disso, as propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias podem desempenhar um papel no efeito gastroprotetor da droga. Constata-se também que o efeito anti-úlcera pode ser devido às suas propriedades de aumentar o mecanismo de defesa da mucosas e através da supressão da inflamação mediada por TNF-α, NOSi, IL-1β, NF-kB.
Abstract:	This study investigates the gastroprotective effects of hecogenin, a steroid saponin isolated from Agave sisalana, on experimental models of gastric ulcer. Male Swiss mice were used in the models of ethanol- and indometacin-induced gastriculcer. To clarify the hecogenin mechanism of action, the roles of nitric oxide (NO), sulfhydryls (GSH), K+ATP channels and prostaglandins were also investigated, and measurements of lipid peroxidation (TBARS assay) and nitrite levels in the stomach of hecogenin-treated and untreated animals were performed. Furthermore, the effects of hecogenin on myeloperoxidase (MPO) release from human neutrophils were assessed in vitro. Our results showed that hecogenin (3.1, 7.5, 15, 30, 60 and 90 mg/kg, p.o.) acutely administered, before ethanol or indomethacin, exhibited a potent gastroprotective effect. Although the pretreatments with L-NAME, an iNOS inhibitor, and capsazepine, a TRPV1 receptor agonist, were not able to reverse the hecogenineffect, this was reversed by glibenclamide, a K+ATP blocker, and indomethacin in the model of ethanol-induced gastric lesions. The hecogenin pretreatment normalized GSH levels and significantly reduced lipid peroxidation and nitrite levels in the stomach, as evaluated by the ethanol-induced gastric lesion model. The drug alone increased COX-2 expression and this effect was further enhanced in the presence of ethanol. It also decreased MPO release and significantly protected the gastric mucosa. In conclusion, we showed that hecogenin presents a significant gastroprotective effect that seems to be mediated by K+ATP channels opening and the COX-2/PG pathway. In addition, its antioxidant and anti-inflammatory properties may play a role in the gastroprotective drug effect.
URI:	http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/15727
Appears in Collections:	PPGF - Teses defendidas na UFC

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