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dc.contributor.advisorMenezes, Ramon Róseo Paula Pessoa Bezerra de-
dc.contributor.authorAlexandre, Felipe Ramos-
dc.date.accessioned2024-02-29T18:33:14Z-
dc.date.available2024-02-29T18:33:14Z-
dc.date.issued2023-
dc.identifier.citationALEXANDRE, Felipe Ramos. Predição farmacocinética e efeito protetor do análogo sintético da curcumina (1E,4E)-1,5-DIFENILPENTA-1,4-DIEN-3-ONA na lesão celular renal causada por gentamicina e na interação com NADPH Oxidase-4. 2023. 66 f. Dissertação (Mestrado em  Ciências Farmacêuticas) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2023. Disponível em: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/76345. Acesso em: 29 fev. 2024.pt_BR
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufc.br/handle/riufc/76345-
dc.description.abstractAminoglycosides are a class of antimicrobial drugs useful in the treatment of infections caused by Gram-negative bacteria. However, the use of these drugs, including gentamicin (GT), is limited due to the occurrence of nephrotoxicity. Therefore, the development of nephroprotective drugs may be a valid strategy for preventing nephrotoxicity associated with this drug. Curcumin is a compound extracted from turmeric (Curcuma longa L.) that, despite having various bioactivities, has low bioavailability. In this sense, synthetic analogs have been developed, such as the derivative (1E,4E)-1,5-diphenylpent-1,4-dien-3-one (DBA), which has a monocarbonyl group in the open chain and no substitutions in the rings. Thus, the present study aimed to analyze the pharmacokinetic characteristics and protective effect of DBA on gentamicin-induced renal cell injury in an in vitro model, as well as the theoretical interactions between DBA and the enzyme NADPH oxidase-4 (NOX4). The physicochemical and predictive pharmacokinetic characteristics were investigated using in silico computational methods and compared to those observed for curcumin. HK2 cells were exposed to GT and subjected to pre- and post-treatment with DBA to evaluate the protective effect using the MTT reduction assay. Oxidative stress was measured by determining the levels of thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) and reduced glutathione (GSH), and changes in mitochondrial function were assessed by staining with rhodamine 123. The in silico interaction of DBA with NOX4 was evaluated by molecular docking. The curcuminoid DBA showed good pharmacokinetic characteristics in the in silico assays. In the in vitro assays, the curcuminoid DBA improved cell viability and transmembrane potential at concentrations of 31.25 and 15.62 μM. Decreased production of reactive oxygen species and mitochondrial depolarization were observed, along with increased GSH and decreased TBARS. Thus, the curcuminoid DBA protected HK2 cells against oxidative damage caused by GT. In the molecular docking assay, DBA interacted in a region similar to the inhibitor apocynin, with a better interaction energy. In conclusion, DBA exhibited a protective effect on gentamicin-induced renal cell injury, reducing mitochondrial damage and oxidative stress. This effect may be related to the inhibition of NOX4.pt_BR
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.titlePredição farmacocinética e efeito protetor do análogo sintético da curcumina (1E,4E)-1,5-DIFENILPENTA-1,4-DIEN-3-ONA na lesão celular renal causada por gentamicina e na interação com NADPH Oxidase-4pt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR
dc.description.abstract-ptbrOs aminoglicosídeos são uma classe de antimicrobianos úteis no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-negativas. Apesar disso, o uso desses fármacos, incluindo a gentamicina (GT), é limitado devido à ocorrência de nefrotoxicidade. Dessa forma, o desenvolvimento de fármacos nefroprotetores pode ser uma estratégia válida para a prevenção da nefrotoxicidade associada a esse fármaco. A curcumina é um composto extraído da cúrcuma (Curcuma longa L.) que, apesar de possuir diversas bioatividades, apresenta baixa biodisponibilidade. Nesse sentido, análogossintéticos têm sido desenvolvidos, como o derivado (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona (DBA), que se apresenta um grupo monocarbonil na cadeia aberta e ausência de substituições nos anéis. Desse modo, o presente trabalho teve como objetivo analisar as características farmacocinéticas e o efeito protetor de DBA sobre a lesão celular renal induzida por gentamicina em modelo in vitro, e as interações teóricas entre DBA e a enzima NADPH oxidase-4 (NOX4). As características físico-químicas e farmacocinéticas preditivas foram investigadas através métodos computacionais in silico e comparadas às observadas para a curcumina. Células HK2 foram expostas a GT e submetidas ao pré- e pós- tratamento com DBA, para avaliação do efeito protetor, através do ensaio de redução do MTT. O estresse oxidativo foi medido pela determinação dos níveis de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e glutationa reduzida (GSH), e alterações na função mitocondrial, pela marcação com rodamina 123. A interação in silico de DBA com NOX4 foi avaliada por docking molecular. O curcuminoide DBA apresentou boas características farmacocinéticas nos ensaios in silico. Nos ensaios in vitro o curcuminoide DBA melhorou a viabilidade celular e o potencial transmembrânico, nas concentrações de 31,25 e 15,62 μM. Foi observado diminuição da produção de espécies reativas de oxigênio e da despolarização mitocondrial, além de aumento de GSH e diminuição de TBARS. Dessa forma, o curcuminoide DBA protegeu as células HK2 contra o dano oxidativo causada por GT. No ensaio de docking molecular, DBA interagiu em região semelhante ao inibidor apocinina, com melhor energia de interação. Em conclusão, DBA apresentou efeito protetor sobre a lesão celular renal induzida por gentamicina, com redução da lesão mitocondrial e do estresse oxidativo. Esse efeito pode estar relacionado à inibição de NOX4.pt_BR
dc.subject.ptbrCurcuminapt_BR
dc.subject.ptbrAbsenteísmopt_BR
dc.subject.ptbrAminoglicosídeospt_BR
dc.subject.ptbrTécnicas In Vitropt_BR
dc.subject.enCurcuminpt_BR
dc.subject.enAbsenteeismpt_BR
dc.subject.enAminoglycosidespt_BR
dc.subject.enIn Vitro Techniquespt_BR
dc.subject.cnpqCNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIApt_BR
local.author.latteshttp://lattes.cnpq.br/2691078252231718pt_BR
local.advisor.orcidhttps://orcid.org/0000-0003-3109-9683pt_BR
local.advisor.latteshttp://lattes.cnpq.br/6583616399530358pt_BR
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