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Tipo: Tese
Título: Efeito do inibidor da fosfodiesterase tipo 4 na recuperação da função erétil e regeneração nervosa após lesão do nervo cavernoso em ratos
Título em inglês: Effect of phosphodiesterase type 4 inhibitor on erectile function recovery and nerve regeneration after cavernous nerve injury in rats
Autor(es): Linhares, Bruno Lima
Orientador: Oliveira, Ricardo Reges Maia de
Coorientador: Miranda, Eduardo de Paula
Palavras-chave: Disfunção Erétil;Inibidores de Fosfodiesterase;Lesões por Esmagamento;Ratos
Data do documento: Mai-2023
Citação: LINHARES, Bruno Lima. Efeito do inibidor da fosfodiesterase Tipo 4 na recuperação da função erétil e regeneração nervosa após lesão do nervo cavernoso em ratos. 2023. 65 f. Tese (Doutorado em Ciências Médico-Cirúrgicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2023. Disponível em: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/72164. Acesso em: 10 maio. 2023.
Resumo: Não há consenso sobre o melhor regime de tratamento para recuperação da função erétil (FE) após a prostatectomia radical (PR). Embora muitas intervenções farmacológicas consigam melhorar a FE em ratos, ainda faltam estudos avaliando estratégias que promovam a regeneração nervosa do nervo cavernoso (NC). Os inibidores de fosfodiesterase do tipo 4 (IPDE4), como o rolipram, mostraram um efeito neuroprotetor após lesão da medula espinhal em camundongos, facilitando a recuperação funcional. Também foi sugerido que a propriedade neuroprotetora da sildenafila é provavelmente atribuída ao seu efeito na fosfodiesterase do tipo 4. Nosso objetivo foi avaliar o papel dos IPDE4 na recuperação da FE e regeneração nervosa após lesão bilateral por esmagamento do NC em ratos (LBNC). Trinta ratos Wistar machos foram divididos aleatoriamente em quatro grupos: (i) sham (sem lesão do NC); (ii) controle (sem tratamento após LBNC); (iii) LBNC + tadalafila; (iv) LBNC + rolipram e (v) LBNC + tadalafila + rolipram. A laparotomia inicial foi realizada e os NC foram esmagados com pinça hemostática. Os animais dos grupos (iii) e (iv) receberam respectivamente tadalafila (5mg/kg/dia) e rolipram (1mg/kg/dia), via oral, por 14 dias. Os animais do grupo (v) receberam tadalafila + rolipram nas mesmas doses. Em seguida, os animais foram submetidos à estimulação do NC nas frequências 4, 8 e 16 Hz, com registro da pressão arterial média (PAM) e pressão intracavernosa (PIC). A FE foi representada pela medida da relação PIC máxima / PAM e área sob a curva (AUC) da PIC. O pênis e NC dos animais foram enviados para avaliação estrutural com os marcadores imuno-histoquímicos S100 e Ki-67. Na análise funcional, LBNC resultou em piora da FE quando comparado ao sham. Não foram encontradas diferenças significativas na relação PIC/PAM ao comparar os grupos (iii), (iv) ou (v) com o grupo controle. Ao considerar a AUC da PIC (AUCPIC), os ratos tratados com tadalafila apresentaram melhora significativa da resposta erétil. Os animais que receberam rolipram demonstraram uma tendência de melhora da relação AUCPIC/PAM em comparação ao grupo controle, mas sem diferença estatística. O grupo da tadalafila apresentou maior expressão de S100 no nervo peniano dorsal em comparação ao grupo controle (p<0,05). O grupo do rolipram apresentou menor expressão de Ki-67 no NC em comparação ao grupo controle (p<0,05). No modelo experimental, rolipram não melhorou a resposta erétil após lesão do NC em ratos. Estudos adicionais são necessários para avaliar o real papel dos IPDE4 na regeneração nervosa após lesão do NC e seu potencial terapêutico na disfunção erétil pós-PR.
Abstract: There is no consensus on the best treatment regimen for recovery of erectile function (EF) after radical prostatectomy (RP). Although many pharmacological interventions can improve EF in rats, there is still a lack of studies evaluating strategies that promote nerve regeneration of the cavernous nerve (CN). Phosphodiesterase type 4 inhibitors(IPDE4), such as rolipram, have shown a neuroprotective effect after spinal cord injury in mice, facilitating functional recovery. It has also been suggested that the neuroprotective property of sildenafil is probably attributed to its effect on phosphodiesterase type 4. Our aim was to evaluate the role of IPDE4 in EF recovery and nerve regeneration after bilateral CN crush injury in rats (BCNI). Thirty male Wistar rats were randomly divided into four groups: (i) sham (no CN lesion); (ii) control (no treatment after BCNI); (iii) BCNI + tadalafil; (iv) BCNI + rolipram and (v) BCNI + tadalafil + rolipram. The initial laparotomy was performed and the CN were crushed with a hemostatic clamp. The animals in groups (iii) and (iv) received tadalafil (5mg/kg/d) or rolipram (1mg/kg/d) orally for 14 days, respectively. The animals in group (v) received tadalafil + rolipram at the same doses. Then, the animals were submitted to CN stimulation at frequencies 4, 8 and 16 Hz, with recording of mean arterial pressure (MAP) and intracavernosal pressure (ICP). EF was represented by the measurement of maximum ICP normalized to MAP (ICP/MAP ratio) and total normalized area under the curve (AUC) of ICP. The penis and CN of the animals were sent for structural evaluation with the immunohistochemical markers S100 and Ki-67. In the functional analysis, BCNI resulted in worse EF when compared to sham. No significant differences were found in the ICP/MAP ratio when comparing groups (iii), (iv) or (v) with the control group. When considering AUC of ICP (AUCICP), the rats treated with tadalafil showed a significant improvement in the EF. The animals that received rolipram showed a trend towards an improvement in the AUCICP/MAP ratio compared to the control group, but the difference did not reach statistical significance. The tadalafil group had a higher expression of S100 in the dorsal penile nerve compared to the control group (p<0.05). The rolipram group had a lower expression of Ki-67 in the CN compared to the control group (p<0.05). In the experimental model, rolipram did not improve erectile response after CN injury in rats. Additional studies are needed to evaluate the role of IPDE4 in nerve regeneration after CN injury and their therapeutic potential in post-RP erectile dysfunction.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/72164
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