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Tipo: Dissertação
Título: Alfa-bisabolol atenua a cistite hemorrágica induzida por ifosfamida em camundongos
Título em inglês: Alpha-bisabolol attenuated hemorrhagic cystitis induced by ifosfamide in mice
Autor(es): Ramos, Fabrício de Lamare
Orientador: Lima Júnior, Roberto César Pereira
Palavras-chave: Óleos Voláteis;Tratamento Farmacológico;Inflamação;Cistite
Data do documento: 5-Abr-2023
Citação: RAMOS, Fabrício de Lamare. Alfa-bisabolol atenua a cistite hemorrágica induzida por ifosfamida em camundongos. 2023. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2023. Disponível em: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/71601. Acesso em: 05 abr. 2023.
Resumo: A cistite hemorrágica (CH) é uma patologia inflamatória da bexiga induzida pela acumulação vesical da acroleína, a qual é gerada a partir da biotransformação de oxazafosforinas, como a ifosfamida e ciclofosfamida. Caracteriza-se pela presença de hematúria, disúria, aumento da frequência e urgência urinária e dor pélvica. Estima-se que 18-40% dos pacientes tratados com ifosfamida apresentem cistite hemorrágica. O alfa-bisabolol (ABIS) é um terpeno da classe sesquiterpeno derivado da camomila (Matricaria recutita), uma das principais espécies de vegetais fonte de ABIS. Dentre os efeitos terapêuticos apresentados pelo ABIS pode-se salientar a ação anti-inflamatória. Avaliar a atividade farmacológica do ABIS e estudar seus efeitos anti-inflamatórios sobre a cistite hemorrágica induzida por ifosfamida (IFO). A cistite foi induzida em camundongos Swiss, machos, com idade de 6 a 8 semanas, pesando entre 20-24g, de com dose única de ifosfamida (IFO). Os animais foram divididos em 5 grupos (n=6/grupo): controle (SF 0,9%, 10 ml/kg, i.p.), IFO (400 mg/kg, i.p.) e grupo de ABIS em três doses (5, 10 e 50 mg/kg, v.o.), sendo administrado uma hora antes da IFO. Após 12 horas da injeção de IFO, os animais foram eutanasiados com altas doses anestésicas. Em seguida, as bexigas foram removidas e pesadas para avaliar o peso úmido vesical (PUV), a análise macroscópica, a histopatológica seguindo critérios de Gray e a permeabilidade vesical, expressão do mRNA de Il-1β, Il-33 e Cox-2 por qPCR e F4/80 por imunofluorescência. Para análise estatística foram utilizados os testes ANOVA/Bonferroni ou Kruskal Wallis/Dunn com significância estatística de p<0,05 (parecer de aprovação pela CEUA-UFC nº 68310110222).A IFO aumentou o PUV (20,45 ± 1,84 mg) em comparação com o controle negativo (salina: 8,29 ± 0,49 mg). O tratamento com ABIS reduziu o PUV nas três doses supracitadas (5 mg/kg: 16,9 ± 0.75; 10 mg/kg: 16,24 ± 1,20; 50 mg/kg: 13,96 ± 1,58 mg), contudo na análise histopatológica, a dose de 50 mg/kg apresentou proteção significativa. O ABIS (50mg/kg) atenuou de forma significativa (p<0,05) os escores de dano histopatológico 1[1-3], escores macroscópicos de edema (E) e hemorragia (H) (E: 1 [1-2]; H: 1[1-2]); reduziu a permeabilidade vascular quantificada pelo método do azul de Evans (8,67 ± 1,85 µg/ml,) quando comparado com o grupo IFO (Histopatologia: 2 [2- 3]; E: 2,5 (1-3); H: 2,5(1-3); permeabilidade: 13,37 ±2,01 µg/ml). Adicionalmente, a injeção de IFO aumentou a expressão de Il1beta (SAL: 1,05 ± 0,17 vs. IFO: 396,9 ± 126), Il33 (SAL: 1,15 ± 0.29 vs. IFO:15,84 ± 3,35) e Cox2 (SAL: 1,32 ± 0,43 vs. IFO: 39,09 ± 12,21) (p< 0,05). Contudo, o tratamento com ABIS diminuiu a expressão gênica de somente Il-1β (88,44 ± 34,54) e Il-33 (9,04 ± 1,87, p<0,05), sem interferir na expressão de Cox2 (40,27 ± 14,04) quando comparado com o grupo IFO. De forma similar, o grupo tratado com ABIS reduziu a quantidade de macrófagos infiltrantes na bexiga, como detectado pela mensuração da imunofluorescência para F4/80 quando comparado ao grupo IFO. O tratamento com alfa-bisabolol atenuou a cistite hemorrágica pela diminuição dos eventos edematogênicos e da resposta inflamatória induzida pela ifosfamida.
Abstract: Hemorrhagic cystitis (HC) is an inflammatory pathology of the bladder induced by the accumulation of acrolein in the bladder, which is generated from the biotransformation of oxazaphosphorines, such as ifosfamide and cyclophosphamide. It is characterized by the presence of hematuria, dysuria, increased urinary frequency and urgency, and pelvic pain. It is estimated that 18-40% of patients treated with ifosfamide have hemorrhagic cystitis. Alpha-bisabolol (ABIS) is a terpene of the sesquiterpene class derived from chamomile (Matricaria recutita), one of the main plant species source of ABIS. Among the therapeutic effects presented by ABIS, the anti-inflammatory action can be highlighted. Evaluate the pharmacological activity of ABIS and study its anti-inflammatory effects on ifosfamide-induced hemorrhagic cystitis (IFO). Cystitis was induced in male Swiss mice, aged 6 to 8 weeks, weighing between 20-24g, with a single dose of ifosfamide (IFO). The animals were divided into 5 groups (n=6/group): control (SF 0.9%, 10 ml/kg, i.p.), IFO (400 mg/kg, i.p.) and ABIS group in three doses (5, 10 and 50 mg/kg, p.o.), being administered one hour before the IFO. After 12 hours of IFO injection, the animals were euthanized with high anesthetic doses. Then, the bladders were removed and weighed to evaluate the bladder wet weight (UVW), the macroscopic analysis, the histopathological analysis according to Gray's criteria and the bladder permeability, mRNA expression of Il-1β, Il-33 and Cox-2 by qPCR and F4/80 by immunofluorescence. For statistical analysis, the ANOVA/Bonferroni or Kruskal Wallis/Dunn tests were used with statistical significance of p<0.05 (approval opinion by CEUA-UFC nº 68310110222). IFO increased PUV (20.45 ± 1.84 mg ) compared to the negative control (saline: 8.29 ± 0.49 mg). ABIS treatment reduced PUV at the three aforementioned doses (5 mg/kg: 16.9 ± 0.75; 10 mg/kg: 16.24 ± 1.20; 50 mg/kg: 13.96 ± 1.58 mg) , however, in the histopathological analysis, the dose of 50 mg/kg showed significant protection. ABIS (50mg/kg) significantly attenuated (p<0.05) histopathological damage scores 1[1-3], macroscopic edema (E) and hemorrhage (H) scores (E: 1 [1-2 ]; H: 1[1-2]); reduced vascular permeability quantified by the Evans blue method (8.67 ± 1.85 µg/ml,) when compared to the IFO group (Histopathology: 2 [2-3]; E: 2.5 (1-3) ;H: 2.5(1-3); permeability: 13.37 ±2.01 µg/ml). Additionally, IFO injection increased the expression of Il1beta (SAL: 1.05 ± 0.17 vs. IFO: 396.9 ± 126), Il33 (SAL: 1.15 ± 0.29 vs. IFO: 15.84 ± 3 .35) and Cox2 (SALT: 1.32 ± 0.43 vs. IFO: 39.09 ± 12.21) (p< 0.05). However, ABIS treatment decreased the gene expression of only Il-1β (88.44 ± 34.54) and Il-33 (9.04 ± 1.87, p<0.05), without interfering with Cox2 expression (40.27 ± 14.04) when compared with the IFO group. Similarly, the ABIS-treated group reduced the amount of bladder-infiltrating macrophages, as detected by immunofluorescence measurement for F4/80 when compared to the IFO group. Treatment with alpha-bisabolol attenuated hemorrhagic cystitis by decreasing edematogenic events and the inflammatory response induced by ifosfamide.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/71601
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