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Title in Portuguese: Síntese e estudo in sílico de análogos da propafenona e resolução cinética enzimática do acetato de 1-[4-amino-2-(3-fenilpropanoil)fenoxi]-3-cloropropan-2-ila, catalisada por lipases
Title: Synthesis and in silico study of propafenone analogues and enzymatic resolution of 1-[4-amino-2-(3-phenylpropanoyl)phenoxy]-3-chloropropan-2-yl acetate catalyzed by lipases
Author: Lima, Gabriella de Castro
Advisor(s): Mattos, Marcos Carlos de
Keywords: Análogos da propafenona
Docking molecular
Resolução cinética enzimática
Lipases
Issue Date: 2021
Citation: LIMA, Gabriella de Castro. Síntese e estudo in sílico de análogos da propafenona e resolução cinética enzimática do acetato de 1-[4-amino-2-(3-fenilpropanoil)fenoxi]-3-cloropropan-2-ila, catalisada por lipases. 2021. 102 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2021.
Abstract in Portuguese: A preparação de análogos de um determinado fármaco é uma das estratégias para reduzir seus efeitos colaterais e, possivelmente, descobrir novas atividades biológicas. Neste trabalho, relatamos a síntese de quatro análogos da propafenona, um fármaco utilizado para o tratamento de arritmias. As modificações foram realizadas com a inserção de um grupo amino no anel benzênico fenólico em C-5 e a introdução de alquilaminas na cadeia lateral, tais como propilamina, isopropilamina, dietilamina e dibutilamina levando aos análogos rac-5a (50%), rac-5b (60%), rac-5c (70%) e rac-5d (40%), respectivamente. Estudo in silico revelaram que todos os análogos possuem uma boa biodisponibilidade oral, além de estarem em concordância com a “regra do 5” de Lipinski. Estudo de docking molecular revelou que o análogo rac-5c apresentou afinidades superiores à propafenona em relação aos receptores adrenérgicos beta 1 e beta 2, bem como aos canais de sódio. Em paralelo, foi desenvolvido um protocolo para a resolução cinética enzimática de um intermediário chave e comum aos análogos rac-5a-5d, o acetato de 1-[4-amino-2-(3-fenilpropanoil)fenoxi]-3-cloropropan-2-ila (rac-7), via reação de hidrólise, catalisada por lipases. Após um estudo detalhado dos parâmetros reacionais, rac-7 pode ser resolvido em uma solução 0,1 M de 80% de tampão fosfato (pH 7) e 20% de tolueno, a 40 °C por 30 h, com uma razão enzima/substrato (m/m) de 1:1, na presença da lipase de Thermomyces lanuginous imobilizada em immobead-150 (TLL), levando à cloroidrina quiral (5) 1-(5-amino-2-(3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)-3-fenilpropan-1-ona com excesso enantiomérico > 99% e o substrato remanescente quiral (7) acetato de 1-[4-amino-2-(3-fenilpropanoil)fenoxi]-3-cloropropan-2-ila com excesso enantiomérico de 98%, conversão de 50% e E > 200.
Abstract: The preparation of analogs of a specific drug is one of the strategies to reduce its side effects and, possibly, discover new biological activities. In this work, we report the synthesis of four analogs of propafenone, a drug used to treat arrhythmias. The modifications were carried out with the insertion of an amino group in the C-5 phenolic benzene ring and the introduction of alkylamines in the side chain, such as propylamine, isopropylamine, diethylamine and dibutylamine leading to the analogs rac-5a (50%), rac-5b (60%), rac-5c (70%) and rac-5d (40%), respectively. In silico studies revealed that all analogs have a good oral bioavailability, in addition to being in agreement with Lipinski's “rule of 5”. A molecular docking study revealed that the rac-5c analog showed higher affinities than propafenone in relation to beta 1 and beta 2 adrenergic receptors, as well as sodium channels. In parallel, a protocol was developed for the enzymatic kinetic resolution of a key intermediate common to the rac-5a-5d analogs, 1-[4-amino-2-(3-phenylpropanoyl)phenoxy]-3-chloropropan-2-yl acetate (rac-7), via hydrolysis reaction, catalyzed by lipases. After a detailed study of the reaction parameters, rac-7 can be resolved in a 0.1 M solution of 80% phosphate buffer (pH 7) and 20% toluene, at 40 °C for 30 h, with a ratio enzyme/substrate (m/m) of 1:1, in the presence of the Thermomyces lanuginous lipase immobilized on immobead-150 (TLL), leading to chiral chlorohydrin (5) 1-(5-amino-2-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)phenyl)-3-phenylpropan-1-one with enantiomeric excess > 99% and the remaining chiral substrate (7) 1-[4-amino-2-(3-phenylpropanoyl) phenoxy]-3-chloropropan-2-yl acetate with 98% enantiomeric excess, 50% conversion and E > 200.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/67873
metadata.dc.type: Dissertação
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