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dc.contributor.advisorFonteles, Marta Maria de França-
dc.contributor.authorFigueredo, Fernando Gomes-
dc.date.accessioned2022-07-05T13:13:29Z-
dc.date.available2022-07-05T13:13:29Z-
dc.date.issued2022-06-23-
dc.identifier.citationFIGUEREDO, F. G. Atividade antibacteriana de derivados do lapachol e norlapachol e avalição da inibição de bombas de efluxos em linhagens de Staphylococcus aureus. 2022. 96 f. Tese (Doutorado em Desenvolvimento e Inovação Tecnológica em Medicamentos) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2022. Disponível em: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/66913. Acesso em: 05/07/2022.pt_BR
dc.identifier.urihttp://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/66913-
dc.description.abstractIsolated substances and those organically synthesized have stood out over the years for their therapeutic properties, including their antibacterial activity. In this context, the aim of this research was to investigate the pharmacological properties of 2-(2 hydroxyethylamine)-3-(3-methyl-2-butenyl)-1,4-dihydro-1,4-naphthalenedione, 2-(2- hydroxy-ethylamine)-3-(2-methyl-propenyl)-[1,4] naphthoquinone and 2-(3-hydroxypropylamine)-3-(3-methyl-2-butenyl)-[1,4]naphthoquinone using computational prediction models, to evaluating the in vitro antibacterial and modulatory activity of these compounds against bacterial ATCC strains and clinical isolates, in addition to analyzing the inhibitory effect on the efflux pump functioning of these substances in strains of multiresistant Staphylococcus aureus. The substances were synthesized from 2-hydroxyquinones, lapachol and nor-lapachol obtaining the corresponding 2-methoxylated derivatives via dimethyl sulfate alkylation in a basic medium, these then reacted chemoselectively with 2-ethanolamine and 3-propanolamine to form the corresponding amino alcohols. The antibacterial activity and modulatory activity of the substances were assayed by broth microdilution method to determine the Minimum Inhibitory Concentration (MIC). To verify the effect of reducing the MIC of the ethidium bromide and the antibiotic, inoculums obtained from plates incubated in a bacteriological oven for 24 hours at 37ºC with the stock peaking were used. After this period inoculums were used in saline solution according to Mcfarland 0.5 corresponding to 105UFC. The results of the tests were done in triplicates and as geometric mean. In the statistical analysis, oneway ANOVA was used, followed by the Tukey hoc post test using GraphPad Prism 5.0.The molecular structures were analyzed using the ChEMBL database to predict possible pharmacological targets and soon after underwent a virtual structure-based analysis (docking)., which pointed to the molecule 2- (2-hydroxy-ethylamine)-3-(2-methyl-propenyl)-[1,4]naphthoquinone as a probable antibacterial agent for the proteins Replicative DNA helicase and RecA. The MICs of the substances were not clinically significant, however, the association with gentamicin and amikacin reduced the MICs of these antibiotics with significance of p < 0.0001. against Staphylococcus aureus strains carrying the NorA efflux pump mechanism, a significant reduction (p < 0,0001) of their MICs was observed when the substances were associated with norfloxacin and ethidium bromide, with this effect being attributed to efflux pump inhibition. Following a virtual analysis based on its structure (docking), information regarding the affinity of new ligands for the ABC efflux pump. The tested substances also demonstrated effectiveness at decreasing the MIC of erythromycin, tetracycline and mainly of ethidium bromide with MIC reduction up to 16x. In conclusion, the combination of these substances with antibiotics may be a therapeutic alternative to bacterial resistance and the reduction of side effects.pt_BR
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.subjectAntibacterianospt_BR
dc.subjectStaphylococcus aureuspt_BR
dc.subjectTetraciclinapt_BR
dc.subjectTécnicas In Vitropt_BR
dc.titleAtividade antibacteriana de derivados do lapachol e norlapachol e avalição da inibição de bombas de efluxos em linhagens de Staphylococcus aureuspt_BR
dc.typeTesept_BR
dc.contributor.co-advisorCoutinho, Henrique Douglas Melo-
dc.description.abstract-ptbrSubstâncias isoladas e sintetizadas organicamente têm se destacado ao longo dos anos por suas propriedades terapêuticas, incluindo sua atividade antibacteriana. Neste contexto, o objetivo desta pesquisa foi investigar as propriedades farmacológicas de 2-(2-hidroxietilamina)-3-(3-metil-2-butenil)-1,4-di-hidro-1,4-naftalenodiona, 2-(2-hidroxietilamina)-3-(2-metil-propenil)-[1,4]naftoquinona e 2-(3-hidroxi-propilamina)-3-(3- metil-2-butenil)-[1,4]naftoquinona por meio de modelos computacionais de predição, avaliar a atividade antibacteriana e moduladora in vitro dessas compostos contra cepas bacterianas ATCC e isolados clínicos, além de análisar o efeito inibidor sobre o funcionamento de bomba de efluxo dessas substâncias em cepas de Staphylococcus aureus multirresistentes. As substâncias foram sintetizadas a partir de 2-hidroxiquinonas, lapachol e nor-lapacol obtendo os correspondentes derivados 2-metoxilados via alquilação de sulfato de dimetila em meio básico, estes então reagiram quimiosseletivamente com 2-etanolamina e 3-propanolamina para formar os correspondentes aminoálcoois . A atividade antibacteriana e a atividade moduladora das substâncias foram avaliadas pelo método de microdiluição em caldo para determinação da Concentração Inibitória Mínima (CIM). Para verificar o efeito de redução do CIM do brometo de etídeo e do antibiótico, foi utilizado inóculos obtidos de placas incubadas em estufa bacteriológica por 24h a 37ºC com o repique do estoque. Após esse período foi utilizado inóculos em solução salina de acordo com Mcfarland 0,5 que corresponde a 105UFC. Os resultados dos testes foram feitos em triplicatas e como média geométrica. Na análise estatística foi utilizada ANOVA de uma via, seguida do pos teste hoc Tukey usando GraphPad Prism 5.0. As estruturas moleculares foram analisadas usando o banco de dados ChEMBL para prever possíveis alvos e logo após passaram por uma análise virtual de estrutura (docking), que apontaram para a molécula 2-(2-hidroxi-etilamina)-3- (2-metil-propenil)-[1,4]naftoquinona como um provável agente antibacteriano para as proteínas Replicative DNA helicase e RecA. As CIMs das substâncias não foram clinicamente significativas, porém, a associação com gentamicina e amicacina reduziu as CIMs desses antibióticos com significância de p < 0,0001. Frente a cepas de Staphylococcus aureus que carregam o mecanismo de bomba de efluxo NorA, foi observada redução significativa (p < 0,0001) de suas CIMs quando as substâncias foram associadas à norfloxacina e ao brometo de etídio, sendo esse efeito atribuído à inibição da bomba de efluxo. Após uma análise virtual baseada em sua estrutura (docking), foram observadas informações sobre a afinidade de novos ligantes para a bomba de efluxo ABC. As substâncias testadas também demonstraram eficácia em diminuir a CIM de eritromicina, tetraciclina e principalmente do brometo de etídio com redução da CIM em até 16x. Em conclusão, a combinação dessas substâncias com antibióticos pode ser uma alternativa terapêutica para a resistência bacteriana e a redução dos efeitos colaterais.pt_BR
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