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http://repositorio.ufc.br/handle/riufc/65257| Tipo: | Dissertação |
| Título: | Avaliação in vitro da atividade anti Trypanosoma cruzi de um derivado de 1,2,4-oxadiazol |
| Autor(es): | Rocha, Yasmim Mendes |
| Orientador: | Nicolete, Roberto |
| Coorientador: | Martins, Alice Maria Costa |
| Palavras-chave: | Trypanosoma Cruzi;Compostos Heterocíclicos;Morte Celular |
| Data do documento: | 22-Fev-2022 |
| Citação: | ROCHA, Y. M. Avaliação in vitro da atividade anti Trypanosoma cruzi de um derivado de 1,2,4-oxadiazol. 2022. 105 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2022. Disponível em: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/65257. Acesso em: 25 abr. 2022. |
| Resumo: | A doença de Chagas é uma doença negligenciada, prevalente e endêmica na América Latina, mas também presente na Europa e na América do Norte. O principal tratamento utilizado é o benznidazol, mas a sua eficácia é variável na fase crônica e apresenta elevada toxicidade. Neste contexto, existe a necessidade do desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. O anel heterocíclico de 1,2,4-oxadiazol, com cinco membros, recebeu atenção pelas suas propriedades únicas e por um amplo espectro de atividades biológicas conhecidas, sendo, por isso, um candidato potencial para o desenvolvimento de novos fármacos. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a atividade da molécula N-ciclohexil-3-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-amina (molécula 2) nas diferentes fases do ciclo de vida da cepa Y de Trypanosoma cruzi, bem como os seus mecanismos de ação e abordagem teórica, envolvendo a análise computacional. Por previsão ADME/Tox, o resultado in silico demonstrou boa capacidade de permeabilidade celular e absorção intestinal (92,83%), diferente do benznidazol, além de se apresentarem com boa capacidade de penetração na barreira hematoencefálica (0.509), ao contrário do fármaco de referência (-0.863). Os resultados por método computacional mostraram uma interação da molécula (2) com as enzimas parasitárias TcGAPDH, cruzaína e tripanotiona redutase, mostrando boa distribuição de carga e afinidade nos três alvos escolhidos. Além disso, a avaliação da citotoxicidade em células LLC-MK2 (1000 - 7,8 μM) foi realizada pelo método MTT, que revelou redução em 25% da viabilidade em todas as concentrações avaliadas. Em ensaios com epimastigotas (24, 48 e 72h), tripomastigotas e amastigotas (24h), o composto em estudo apresentou efeito concentração dependente do tempo. A avaliação do efeito antiamastigota entre as duas concentrações testadas (30 e 120 μM) mostrou redução no número de células infectadas e no número de amastigotas intracelulares. Por citometria de fluxo, foi investigado o mecanismo de ação da molécula (2) e observadas alterações sugestivas de eventos necróticos ou de apoptose tardia, com aumento das espécies de reativas de oxigênio citoplasmático e disfunção mitocondrial. Finalmente, na microscopia eletrônica de varredura foi possível identificar alterações estruturais, características de processo necrótico das formas epimastigotas. Neste contexto, o N-ciclohexil-3-(3-metilfenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-amina abre perspectivas para o desenvolvimento de novos agentes antichagásicos mais seletivos. |
| Abstract: | Chagas disease is also a neglected disease, prevalent and endemic in Latin America, but present in Europe and North America. The main treatment used is benznidazole, but its difficulty is variable in chronic and high toxicity. In this context, there is a need to develop new therapeutic agents. The five-membered 1,2,4-oxadiazole heterocyclic ring has attracted attention for its unique properties and a broad spectrum of known biological activities, making it a potential candidate for the development of new drugs. Thus, the aim of this study was to evaluate the activity of the molecule N-cyclohexyl-3- (3-methylphenyl)-1,2,4-oxazol-5 (molecule 2) in the different phases of the life cycle of the Y strain of Trypanosoma cruzi, as well as its mechanisms of action and theoretical approach, found a computational analysis. By prediction ADME/the result itself, with permeability capacity and intestinal absorption capacity (92), different from benznidazole (92%), in addition to presenting with good penetration capacity in the hematoma (0.09), unlike the barrier reference (-0.863). Results by computational method, an interaction of molecule 2 chosen as enzymes parautainase, TcGAPDH, target draw of charge and affinity in the three processes. In addition, the evaluation of cytotoxicity in LLCMK2 cells (1000 - 7μM) was performed by reducing MTT by 25%, which revealed a 25% viability in all possible methods. In tests with epimastigotes (24, 48 and 72h), trypomastigotes and amastigotes (24h), the study compound showed a concentrated time-dependent effect. The evaluation of the effect between cells and number of new cells (30 μM) showed no number of affected cells and no reduction of small cells (30120 μM). By flow cytometry, the mechanism of action of the molecule (2) was investigated and alterations suggestive of events or late apoptosis were observed, with an increase in the reactive species of cytoplasmic functioning and mitochondrial dysfunction. The electronic scanning machine, which can be modified, can modify the necessary process characteristics of epimastigotes. In this context, Ncyclohexyl-3-(3-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-amine opens perspectives for the development of new, more selective antichagasic agents. |
| URI: | http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/65257 |
| Aparece nas coleções: | DFAR - Dissertações defendidas na UFC |
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