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Tipo: Tese
Título: Novas estratégias terapêuticas para o tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA): PJOV56, um agente causador de dano de DNA e uma combinação terapêutica entre um inibidor de RNA Pol I (CX- 5461) e um inibidor de CDKs (Dinaciclib)
Título em inglês: New therapeutic strategies for the treatment of acute myeloid leukemia (AML): PJOV56, a DNA damage agent and a combination of polymerase I (CX-5461) and CDK (Dinaciclib) inhibitors
Autor(es): Maranhão, Sarah Sant'Anna
Orientador: Pessoa, Claudia do Ó
Palavras-chave: Leucemia Mieloide Aguda;Quinoxalinas
Data do documento: 8-Jul-2020
Citação: MARANHÃO, S. S. Novas estratégias terapêuticas para o tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA): PJOV56, um agente causador de dano de DNA; e uma combinação terapêutica entre um inibidor de RNA Pol I (CX- 5461) e um inibidor de CDKs (Dinaciclib). 2020. 18 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2020.
Resumo: A leucemia mieloide aguda (LMA) é a doença hematológica de medula óssea mais comum em adultos. O tratamento da LMA tem sido pouco satisfatório, havendo poucas mudanças no regime padrão (citarabina e antraciclinas) de tratamento nos últimos anos; apesar do surgimento de novas terapias, que permanecem pouco adequadas, com uma taxa de sobrevivência ainda baixa. Haja vista tal conjectura, objetivou-se com a presente tese buscar duas novas possibilidades terapêuticas para a LMA. A primeira consiste em uma molécula sintética (PJOV56), pertencente à classe das quinoxalinas que, em estudos anteriores, demonstrou o seu potencial anticâncer induzindo autofagia em células de câncer colorretal (HCT-116). Neste estudo, o potencial antitumoral da PJOV56 foi avaliado contra células leucêmicas. A molécula demonstrou ser mais ativa contra células de LMA, induzindo dano de DNA em células KG1, desencadeando a ativação de componentes cruciais das vias de resposta ao dano de DNA, como as proteínas H2AX, CHK1 e CHK2, com consequente parada de ciclo celular nas fases G0/G1 ou S e desencadeamento do processo apoptótico. A PJOV56 exibiu-se como uma molécula segura com poder genotóxico reduzido em células não tumorais, avaliado pela formação de micronúcleo e dano de DNA apenas em concentrações 30 vezes superiores aos valores de IC50 em células tumorais. Além disso, não induziu toxicidade em animais saudáveis C57BL/6 após doses escalonadas de 35mg/Kg. A segunda forma de tratamento proposta consiste em uma combinação terapêutica entre um inibidor de RNA Pol I (CX-5461) e um inibidor de CDKs (C) que, em estudos anteriores, demonstraram eficácia terapêutica com aumento da sobrevivência sobre as monoterapias em modelos animais singênicos de LMA. Comprovou-se, portanto, neste estudo, o mecanismo pelo qual essa combinação atua in vivo através de análises em células da medula óssea e baço em diferentes tempos de tratamento, utilizando dois modelos murinos de LMA MLL/ENL e AML1/ETO9 Nras p53WT. Os resultados confirmaram a inibição dos alvos específicos RNA Pol I e CDK9 com redução da carga tumoral e desencadeamento do processo apoptótico, comprovado por clivagem da caspase 3 e PARP, externalização da fosfatidilserina e parada do ciclo celular. Desse modo, foi possível validar duas novas terapias com potencial para o tratamento da LMA em modelos pré-clínicos.
Abstract: Acute myeloid leukemia (AML) is the malignant hematologic disease most common in adults characterized by clonal proliferation of immature myeloid cells in the peripheral blood, bone marrow and other tissues. Treatment for AML has been less than optimal with little changes in the standard induction regimen (anthracycline and cytarabine) over the past 40 years. AML treatment landscape has been changing with new therapies emerging in recent years, however such progress remains unsatisfactory with a low survival rate. Therefore, the constant search for new therapies or drug combinations that can assist AML treatment. In this thesis, we present two new approaches to treat AML. The first consists of a small synthetic quinoxaline synthesized in Brazil. In previous studies, PJOV56 showed an antineoplastic potential by inducing autophagy in colorectal cancer cells (HCT-116). In the present study, PJOV56 exhibited better cytotoxic activity in AML cell lines, inducing DNA damage in KG1 cells. The activation of DNA damage response pathways included phosphorylation of H2AX, CHK1 and CHK2 with consequent cell cycle arrest in G0/G1 and S phases, triggering apoptotic process. PJOV56 also showed safety with reduced genotoxicity in healthy cells (inducing micronucleus formation and DNA damage only at concentrations thirty times higher than the tumor cells IC50 values). In addition, the molecule did not induced toxicity in C57BL/6 healthy mice. The second treatment proposed consists of a combination therapy between and RNA Pol I inihibitor (CX- 5461) and an CDKs inhibitor (Dinaciclib). Combination therapy, previously tested in a syngeneic AML mouse model that predicts human response MLL/ENL Nras p53WT, led to a survival benefit indicative of a synergistic effect. Here the molecular mechanism underlying this phenomenon was evidenced in vivo by drugs target inhibition, triggering of apoptotic process with capase 3 and PARP cleavage and phosphatidylserine externalization and cell cycle arrest. Along with the combination therapeutic efficacy was proven in another AML mouse model beyond a MLL rearrangement, AML1/ETO9 Nras p53WT. Thus, this thesis suggests two new therapeutic approaches to potentially treat AML.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/53367
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