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Title in Portuguese: Estudo da fenotipagem de quatro enzimas metabolizadoras de fármacos em uma amostra da população do estado do Ceará
Title: A population phenotyping study of four drug-metabolizing enzymes in Ceará – Brazil
Author: Santana, Gilmara Silva de Melo
Advisor(s): Moraes, Maria Elisabete Amaral de
Keywords: Farmacogenética
Grupos Étnicos
Fenótipo
Issue Date: 2004
Citation: SANTANA, G. S. de M. Estudo da fenotipagem de quatro enzimas metabolizadoras de fármacos em uma amostra da população do estado do Ceará. 2004. 190 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2004.
Abstract in Portuguese: caracterização do fenótipo acetilador e oxidativo das atividades das enzimas metabolizadoras é de fundamental relevância para avaliação da resposta farmacológica aos vários agentes terapêuticos. Os estudos de fenotipagem e genotipagem têm como finalidade detectar e mensurar polimorfismos nestas enzimas. O estudo teve como objetivo determinar o perfil fenotípico da atividade metabolizadora das enzimas CYP1A2, CYP2A6, XO e NAT2 em uma amostra de oitenta voluntários saudáveis da população do estado do Ceará, utilizando a cafeína como fármaco “probe”. Os voluntários foram avaliados através de consulta médica para confirmação do estado de higidez; as funções metabólicas, hepática e renal foram avaliadas através de exames laboratoriais hematológicos e bioquímicos. O protocolo clínico consistiu de um internamento onde os voluntários receberam um comprimido de 200mg de cafeína e coletas de sangue e urina. As amostras de sangue seguiram os seguintes intervalos a partir da administração: 0; 0:05; 0:15; 0:25; 0:35; 0:45; 1:00; 1:15; 1:30; 2; 4; 6; 8; 12 e 24 horas. A urina foi colhida em seu volume total durante as 10 horas após a administração, o volume urinário total foi quantificado e uma alíquota foi armazenada para determinação dos metabólitos. O protocolo analítico consistiu de dosagem por HPLC das concentrações plasmáticas de cafeína e das concentrações urinárias dos cinco principais metabólitos da cafeína: 1U – ácido 1-metilúrico; 17U – ácido 1,7-dimetilúrico; 1X – metilxantina; 17X – 1,7-dimetilxantina e AFMU – 5-acetilamino-6-formilamino-3-metiluracil. A partir das concentrações molares urinárias dos metabólitos foram determinadas as atividades das enzimas: CYP1A2 = (AFMU + 1X + 1U)/ 17U; CYP2A6 = 17U / (AFMU + 1X + 1U + 17X + 17U); NAT2 = AFMU/ (AFMU + 1X + 1U) e XO = 1U/ (1X + 1U). Os valores das atividades enzimáticas foram submetidos a análise por estatística descritiva (histograma) não apresentando distribuição normal. Foram identificados pelo menos três fenótipos metabolizadores para as enzimas CYP1A2, NAT2 e XO. Com base na atividade de cada enzima os voluntários foram divididos em dez grupos organizados categoricamente. Os voluntários dos grupos de maior e menor atividade enzimática foram escolhidos para determinação dos parâmetros farmacocinéticos (ASC; t1/2; ke; Vd/Kg; CL). A comparação destes parâmetros (teste “t” de Student) entre os dois grupos apresentou diferenças significantes (p<0,05). Nossos resultados sugerem a existência de polimorfismo nas enzimas estudadas de acordo com a heterogeneidade das atividades enzimáticas na amostra da população de voluntários saudáveis do estado do Ceará.
Abstract: Characterization of acetylator and oxidative metabolizers phenotypes is of clinical relevance, as it has been shown that the pharmacological response of several therapeutic agents. The studies of phenotypage and genotipage have as purpose to detect and to mensurar polimorfismos in these enzymes. In this study, we assessed in vivo activities of CYP1A2, CYP2A6, Xantine Oxidase (XO) and NAT2 in sample of 82 volunteers (40 men and 42 women) from Ceará – Brazil using caffeine as probe. The volunteers were free from significant cardiac, hepatic, renal, pulmonary, gastrointestinal and hematological disease, as assessed by physical investigation, ECG and hematological and biochemical tests. The study was open, the volunteers were hospitalized, having already had a normal evening meal, and after an overnight fast they received a single 200 mg dose of caffeine tablet. Blood samples were collected in regular interview ( 0; 5min; 15min; 25min; 35min; 45min; 1h; 1,25h; 1,5h; 2h; 4h; 6h; 8h; 12h and 24 hour) after the administration of caffeine. Urine was harvested in its total volume during the 10 hours after the administration of caffeine, the total urinário volume was quantified and an aliquot one was stored for determination of the metabólitos. The caffeine was determined in human plasma and the metabolites were determined in human urinary by HPLC using teobromina as an internal standard. The metabolites assessed were: 1U – 1-methyluric acid; 17U – 1, 7-dimethyluric acid; 1X – 1-methylxantine; 17X – 1, 7-1-dimethylxantine e AFMU – 5-acetylamino-6-formylamino-3methyluracil. The following molar ratios were calculated as an index for CYP1A2 activity [(AFMU + 1X + 1U)/ 17U]; CYP2A6 activity [17U / (AFMU + 1X + 1U + 17X + 17U)]; NAT2 activity [AFMU/ (AFMU + 1X + 1U)] and Xanthine Oxidase activity [1U/ (1X + 1U)]. The enzymatic activities were plotted in histogram. The frequency distributions of the CYP1A2, CYP2A6, XO and NAT2 were not normally distributed, showing three phenotypes. Afterwards the volunteers were classified by enzymatic activities in ten groups, and the lowest and highest metabolizers groups were chosen to determine the following pharmacokinetic parameters: AUC0-24, t1/2, ke, CL and Vd/Kg. The comparison of these parameters (test “t” de Student) between these two groups it showed significant differences (p<0.05). Our findings may suggest that the heterogeneous population assessed (health volunteers from Ceará - Brazil) has shown polymorphism in the enzymatic activities of the CYP1A2, NAT2, XO and CYP2A6.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2723
metadata.dc.type: Tese
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