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Title in Portuguese: Investigação farmacológica dos mecanismos de ação gastroenteroprotetores do Ácido Centipédico, um diterpeno de Egletes Viscosa Less., em modelos experientais
Title: Pharmacological investigations on the mechanisms of gastroenteroprotective of centipedic acid, a diterpene from Egletes viscosa Less. in experimental models
Author: Guedes, Marjorie Moreira
Advisor(s): Rao, Vietla Satyanarayana
Co-advisor(s): Santos, Flávia Almeida
Keywords: Indometacina
Úlcera Gástrica
Issue Date: 2010
Citation: GUEDES, Marjorie Moreira. Investigação farmacológica dos mecanismos de ação gastroenteroprotetors do ácido centipédico, um diterpeno de Egletes viscosa Less., em modelos experimentais. 2010. 228 f. Tese (Doutorado Ciências Médicas) - Faculdade de Medicina. Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2010.
Abstract in Portuguese: Investigação farmacológica dos mecanismos de ação gastroenteroprotetores do Ácido Centipédico, um diterpeno de Egletes viscosa Less., em modelos experimentais. Autora: Marjorie Moreira Guedes. Orientador: Prof. Dr. Vietla Satyanarayana Rao. Tese de Doutorado. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas. Departamento de Clínica Médica. Universidade Federal do Ceará, 2008. Ácido Centipédico (AC), um diterpeno isolado Egletes viscosa Less. (Asteraceae), foi avaliado em modelos experimentais de lesão gástrica aguda e crônica, e, em modelo de lesão intestinal. AC (50 e 100 mg/kg, v.o.) atenuou significativamente as lesões gástricas induzidas por etanol (53 e 79% de inibição). Na dose de 50 mg/kg mostrou envolvimento do óxido nítrico, prostaglandinas, canais de potássio ATP-dependente, mas de receptores TRPV1. O diterpeno diminuiu significativamente a depleção dos grupos sulfidrilas não-proteicos e SOD e diminuiu a formação de MDA, associados à administração de etanol. AC aumentou ainda os níveis de muco gástrico. No modelo de etanol acidificado AC (50 e 100 mg/kg, v.o.) e lansoprazol (30 mg/kg, v.o.) atenuaram significativamente as lesões gástricas. Nesse modelo, a associação de AC (50 mg/kg) com lansoprazol (30 mg/kg) potenciou o efeito dessas drogas. AC mostrou em seu mecanismo, envolvimento de receptores opioides e α2-adrenérgicos. AC (50 mg/kg v.o.) diminuiu significativamente o volume secretório e a acidez total gástrica e não alterou o esvazimento gástrico em ratos. AC (7.9, 15.8 e 31.6 mM) não inibiu Helicobacter pylori. No modelo de úlcera gástrica crônica induzida por ácido acético, AC (50 mg/kg v.o.) diminuiu de forma significativa a área lesionada tanto em 7 como em 14 dias de tratamento. Os achados histológicos mostraram maior atividade fibroblástica no grupo tratado com AC, observando-se boa perfomance do diterpeno no processo cicatrizante quando verificados parâmetros de hemorragia, edema, congestão, esfoliação, infiltrado, necrose e angiogênese. No modelo de úlcera intestinal induzida por indometacina (10 mg/kg v.o.) por três dias, não foram verificadas alterações renais (ureia e creatinina) nem hepáticas (TGO e TGP). O tratamento com AC (50 mg/kg) diminuiu de maneira significativa o número de úlceras longitudinais (>5mm), mas não o número de úlceras pontuais (<5mm). AC demonstrou ação antioxidante através da diminuição dos níveis de MDA e MPO e restauração dos níveis de NP-SH e catalase. Em cultura de células intestinais (IEC-6), AC (12.5, 25, 50 e 100 µM) mostrou ação pró-migratória, e, sua associação (25; 50 e 100 µM) com indometacina 250 µM, mas não com 1000 µM, reverteu a toxicidade da indometacina. AC (6,25, 12,5, 25, 50, 100 e 200 µM) sozinho não mostrou diferença estatística sobre a proliferação celular de IEC-6. No entanto em associação, o diterpeno (12,5, 25, 50, 100 mm) protegeu significativamente IEC-6 da toxicidade da indometacina (250 e 1000 µM). Estes dados sugerem que o diterpeno ácido centipédico tem o potencial gastroenteroprotetor possivelmente relacionado a um mecanismo principalmente antioxidante e que poderia ser um agente terapêutico eficaz no tratamento de úlceras gastrintestinais e efeitos colaterais aos AINEs.
Abstract: Pharmacological investigations on the mechanisms of gastroenteroprotective of centipedic acid, a diterpene from Egletes viscosa Less. in experimental models. Author: Marjorie Moreira Guedes. Advisor: Prof. Dr. Vietla Satyanarayana Rao. Doctoral thesis. Post-Graduate Program in Medical Science. Departamento of Clinic Medicine, UFC, 2008. Centipedic Acid (CA), a diterpene isolated from Egletes viscosa Less. (Asteraceae) was evaluated in experimental models of acute and chronic gastric injury and intestinal injury. CA (50 and 100mg/kg, po) significantly attenuated the gastric lesions induced by ethano. In the mechanistic study, (CA 50 mg/kg) its gastroprotection was shown to involve nitric oxide, prostaglandins, potassium channels ATP-dependent, but not TRPV1 receptors. The diterpene was able to decrease significantly the ethanol associated depletion of NP-SH and SOD levels, and increased MDA formation. Besides, CA enhanced the gastric mucus significantly. In the model of acidified ethanol orally administreted CA (50 and 100mg/kg, po) and lansoprazol (30mg/kg po) markedely attenuated the gastric lesions. In this model, the combination of AC (50 mg/kg) with lansoprazole (30 mg/kg) showed the potentiation on their effects. In the study of action mechanism, CA shown involvement of opioid receptors and α2-adrenergic receptors. CA (50 mg/kg po) decreased significantly the secretory volume and gastric acidity but failed to modify the gastric emptying in rats. CA (7.9, 15.8 e 31.6 mM) did not demonstrate anti-Helicobacter pylori activity in vitro. In the model of chronic gastric ulcer induced by acetic acid, CA (50 mg/kg po) decreased significantly the injured area as much as in 7 to 14 days of treatment. The histological findings evidenced greater fibroblastic activity in the group treated with CA, indicating that it aids in healing process as judged from the recorded parameters of hemorrhage, edema, congestion, exfoliation, infiltration, necrosis and angiogenesis. In the model of intestinal ulcers induced by indomethacin (10mg/kg po) for three days, no changes in the kidneys function (urea and creatinine) or liver enzymes (AST and ALT) were observed. CA (50mg/kg) treatment decreased significantly the number of longitudinal ulcers (>5mm), but not the number of pointed ulcers (<5mm). CA demonstrated an antioxidant effect by reducing the levels of MDA and MPO and by restoring the levels of NP-SH and catalase activity. In intestinal cells (IEC-6) culture, CA (12.5, 25, 50 and 100 μM) showed pro-migratory action, and its association (25, 50 and 100μM) with 250 μM indomethacin, but not with 1000 μM, mitigated the toxicity of indomethacin. CA (6.25, 12.5, 25, 50, 100 and 200 μM) alone showed no statistical difference on cell proliferation of IEC-6. However, in association, CA (12.5, 25, 50, 100 mM) significantly protected the IEC-6 cells from indomethacin (250 and 1000 μM) toxicity. These data suggest that CA diterpene has the gastroenteroprotective potential possibly related to an antioxidant mechanism and it could be an effective therapeutic agent for the treatment of gastrointestinal ulcerations and side effects to NSAIDs.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/861
metadata.dc.type: Tese
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