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Title in Portuguese: Determinação dos efeitos da doxiciclina em um modelo de depressão induzido por lipopolissacarídeo em camundongos
Title: Effects of doxycycline on depressive-like behavior in mice after lipopolysaccharide (LPS) administration
Author: Mello, Bruna Stefânia Ferreira
Advisor(s): Gaspar, Danielle Macêdo
Keywords: Lipopolissacarídeos
Depressão
Doxiciclina
Issue Date: 2012
Citation: MELLO, B. S. F. Determinação dos efeitos da doxiciclina em um modelo de depressão induzido por lipopolissacarídeo em camundongos. 2012. 67 f. Dissertação (Mestrado em Microbiologia Médica) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012.
Abstract in Portuguese: A depressão é um dos mais prevalentes transtornos psiquiátricos. Os principais sintomas clínicos da depressão são humor deprimido, anorexia, anedonia, redução da atividade locomotora. Há evidências acumuladas de que a depressão pode se desenvolver em resposta à ativação do sistema imune inato, sendo caracterizada por uma resposta inflamatória com aumento da produção de interleucina IL-1β, IL-6, TNF-α e outras. Com base nas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes da doxiciclina e supondo que esta droga apresenta menos efeitos colaterais e um melhor perfil farmacocinético, em comparação com a minociclina, a hipótese de que esta droga pode apresentar efeitos antidepressivos, utilizando o modelo de depressão induzido por lipopolissacarídeo (LPS) foi estudada. Para determinar as alterações de comportamento, camundongos Swiss machos foram submetidos aos testes de campo aberto e nado forçado. Para avaliar a capacidade da doxiciclina em prevenir ou reverter o comportamento tipo-depressivo induzido pela administração sistêmica de LPS, esta foi administrada nas doses de 25 ou 50 mg/kg, i.p. 30 min antes de LPS (pré-LPS) ou 1,5 e 23,5 horas após a LPS (pós-LPS). A imipramina foi utilizada como antidepressivo padrão nas mesmas condições de tempo. Em ambas as situações, prevenção (pré-LPS) e tratamento (pós-LPS), o comportamento dos animais foi avaliado 24 horas após a administração de LPS, um período conhecido pela ocorrência de um comportamento tipo-depressivo. Os níveis de citocinas (IL-1β e TNF-α) e nitrito foram avaliados no sangue (plasma) e as áreas cerebrais: córtex pré-frontal (PFC), hipocampo (HC) e corpo estriado (ST). A administração de LPS, 0,5 mg/kg aumentou significativamente o tempo de imobilidade em comparação com os animais controle, enquanto que a doxiciclina, nas doses de 25 e 50 mg/kg e imipramina (10 mg/kg) foram capazes de prevenir e reverter a imobilidade induzida pelo LPS. A doxiciclina e imipramina, quando administrados pré e pós-LPS reduziram significativamente o tempo de imobilidade, mostrando um efeito antidepressivo. Em relação a citocina IL-1β, seus níveis foram diminuídos, enquanto os níveis de TNF-α não foram alterados significativamente. A doxiciclina e imipramina, preveniram e reverteram a diminuição dos níveis de nitrito induzido por LPS. Com base nos resultados do presente estudo, avaliando o uso da doxiciclina, sugere-se que este antimicrobiano possa atuar como um antidepressivo.
Abstract: Current evidences support inflammation, oxidative and nitrogen stress, as well as brain-derived neu-rotrophic factor (BDNF) signaling mechanisms as important in depression pathophysiology. Tetracycline antibiotics have anti-inflammatory and antioxidant properties. Preliminary evidence indicates that minocycline has antidepressant properties. Doxycycline (DOXY) has favorable pharmacokinetic and safety profiles when compared to other tetracycline congeners. The antidepressant activity of DOXY has not been adequately investigated. This study evaluated the effects of DOXY (25 and 50 mg/kg, i.p.) on LPS-induced (0.5 mg/kg, i.p.) depressive-like behavior. Doxycycline was administered 30 min before LPS (pre-LPS) or 1.5 and 23.5 h following LPS (post-LPS) administration in mice. LPS-treated animals pre-sented an increase in immobility time in the forced swimming test (FST) when compared to controls 24 h after endotoxin administration. Similarly to imipramine (IMI-10 mg/kg, i.p.), DOXY at both doses pre-vented and reversed LPS-induced alterations in the FST. IL-1b content was increased 24 h after LPS administration in striatum, hippocampus and prefrontal cortex. IMI and DOXY prevented and reversed LPS-induced increase in IL-1b. IMI and DOXY also prevented and reversed LPS-induced alterations in nitrite content and oxidative stress parameters (lipid peroxidation and reduced glutathione levels). Both DOXY and IMI prevented LPS-induced decrease in hippocampal BDNF levels. Taken together, our results demonstrate that DOXY is comparable to IMI in effectively ameliorate LPS-induced depressive-like behavior, providing a rationale for testing DOXY’s antidepressant efficacy in humans.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/8363
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