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Title in Portuguese: Intoxicação por metilmercúrio em baixas doses induz inflamação sistêmica, alterações comportamentais e neuroquímicas em camundongos c57bl6/j adultos
Author: Pinto, Daniel Vieira
Advisor(s): Oriá, Reinaldo Barreto
Keywords: Compostos de Metilmercúrio
Hipocampo
Neurotransmissores
Inflamação
Estresse Oxidativo
Memória
Issue Date: 25-Feb-2021
Citation: PINTO, D. V. Intoxicação por metilmercúrio em baixas doses induz inflamação sistêmica, alterações comportamentais e neuroquímicas em camundongos c57bl6/j adultos. 2021. 143 f. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2021.
Abstract in Portuguese: O metilmercúrio (MeHg) é um organometal com forte ação neurotóxica no sistema nervoso central (SNC). A contaminação humana por MeHg se dá, em sua maioria, pelo consumo de peixes, frutos do mar ou água contaminada. No SNC, o MeHg pode causar neuroinflamação e aumento de estresse oxidativo, induzindo a morte de neurônios no hipocampo. Muitos trabalhos têm documentado o efeito deletério do MeHg no hipocampo, porém a neurotoxicidade em baixo grau e crônica do MeHg ainda não foi avaliada em camundongos adultos com foco em neurotransmissores, inflamação, estresse oxidativo no hipocampo e memória. Neste trabalho foram utilizados camundongos C57BL6J adultos intoxicados com 2mg de MeHg/L na água de beber por 30 dias e controles. Foram avaliados concentrações séricas de endotoxina (LPS), mieloperoxidase (MPO) e TNF-α, como marcadores de inflamação sistêmica e colesterol total e triacilglicerois para avaliar dislipidemia. Concentrações no tecido hipocampal de neurotransmissores (glutamato, tirosina, taurina, ácido gama amino butírico (GABA) e glicina), atividade da acetilcolinesterase, expressão gênica de marcadores inflamatórios (IFN-γ, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10), malondialdeído (MDA), estresse oxidativo, MPO e fator de crescimento derivado do cérebro (BDNF). Testes comportamentais foram realizados a fim de avaliar prejuízo motor e comportamento exploratório (campo aberto), memória de trabalho (labirinto em Y), memória espacial e de longo-prazo (labirinto de Barnes). O peso dos animais foi monitorado semanalmente. Os animais intoxicados tiveram um maior ganho de peso. O grupo intoxicado também apresentou maiores concentrações séricas de triacilglicerois e colesterol total (p<0,05) e concentrações periféricas mais elevadas de LPS (p=0,01), TNF-α (p<0,0001) e MPO (p<0,0001) em relação aos controles. Os animais intoxicados apresentaram maiores concentrações tissulares hipocampais de MDA (p=0,008) e de MPO (p<0,05). A expressão gênica de IL-4 foi menor no grupo intoxicado (p<0,05) em relação ao grupo controle. A concentração dos neurotransmissores GABA (p<0,05) e glicina (p<0,0001) foi mais elevada no grupo intoxicado, com redução da concentração de taurina (p=0,003), porém sem alteração nos níveis de glutamato e tirosina. Os animais intoxicados apresentaram menor distância total percorrida (p=0,02), menor velocidade média (p=0,02), menores registros de rearing (p=0,01) e maiores registros de grooming (p=0,01) que o grupo controle no teste de campo aberto. Não houve diferença significativa na memória de trabalho, espacial ou de aprendizado. Os achados desse trabalho sugerem que a intoxicação de baixo grau com MeHg induz alterações bioquímicas no hipocampo, com distúrbio de neurotransmissores inibitórios associando-se à dislipidemia e inflamação sistêmica, essa última presumivelmente devido à alteração da barreira intestinal.
Abstract: Methylmercury (MeHg) is an organometal with strong neurotoxic action on the central nervous system (CNS). Human contamination by MeHg is mostly due to the consumption of fish, seafood or contaminated water. In the CNS, MeHg can cause neuroinflammation and increased oxidative stress, inducing the death of neurons in the hippocampus. Many studies have documented the harmful effect of MeHg in the hippocampus, but the low-grade and chronic neurotoxicity of MeHg has not yet been evaluated in adult mice with a focus on neurotransmitters, inflammation, oxidative stress in the hippocampus and memory. In this work, adult C57BL6J mice intoxicated with 2mg MeHg / L in drinking water for 30 days and controls were used. Serum concentrations of endotoxin (LPS), TNF-α and myeloperoxidase (MPO) were evaluated as markers of systemic inflammation and total cholesterol and triglycerides to assess dyslipidemia. Hippocampal tissue concentrations of neurotransmitters (glutamate, tyrosine, taurine, gamma-amino butyric acid (GABA) and glycine), acetylcholinesterase activity, gene expression of inflammatory markers (IFN-γ, IL-4, IL-5, IL-6 and IL-10), malondialdehyde (MDA), oxidative stress, MPO and brain-derived growth factor (BDNF). Behavioral tests were carried out in order to assess motor impairment and exploratory behavior (open field), working memory (Y-maze), spatial memory and long-term memory (Barnes maze). The animals' weight was monitored weekly. Intoxicated animals had a greater weight gain. The intoxicated group also had higher serum concentrations of triacylglycerols and total cholesterol (p <0.05) and higher peripheric concentrations of LPS (p = 0.01), TNF-α (p <0.0001) and MPO (p<0,0001) compared to controls. Intoxicated animals had higher hippocampal tissue concentrations of MDA (p = 0.008) and MPO (p <0.05). Gene expression of IL-4 was lower in the intoxicated group (p <0.05) compared to the control group. The concentration of neurotransmitters GABA (p <0.05) and glycine (p <0.0001) was higher in the intoxicated group, with a reduction in the concentration of taurine (p = 0.003), but without changes in the levels of glutamate and tyrosine. Intoxicated animals had the lowest total distance covered (p = 0.02), the lowest average speed (p = 0.02), the lowest rearing records (p = 0.01) and the highest grooming records (p = 0.01) that the group controls in the open field test. There was no significant difference in working, spatial or learning memory. The findings of this study suggest that low-grade MeHg intoxication induces biochemical changes in the hippocampus, with disturbance of inhibitory neurotransmitters associated with dyslipidemia and systemic inflammation, the latter presumably due to changes in the intestinal barrier.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/59724
metadata.dc.type: Tese
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