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Title in Portuguese: Extrato hidroalcóolico de Euterpe oleracea MART. (açaí) modula a mucosite intestinal induzida por 5-Fluorouracil em camundongos por meio da sinalização TIR-4/MyD88/PI3Ka/mTORr/NF-kBp65
Author: Fiorio, Bárbara de Cerqueira
Advisor(s): Soares, Pedro Marcos Gomes
Co-advisor(s): Monteiro, Carlos Eduardo
Keywords: Fluoruracila
Estomatite
Euterpe
Issue Date: 3-Nov-2020
Citation: FIORIO, B. C. Extrato hidroalcóolico de Euterpe oleracea MART. (açaí) modula a mucosite intestinal induzida por 5-Fluorouracil em camundongos por meio da sinalização TIR-4/MyD88/PI3Ka/mTOR/NF-kBp65. 2020. 135 f. Tese (Doutorado em Ciências Morfofuncionais) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2020.
Abstract in Portuguese: 5-fluorouracil (5-FU) é um antineoplásico eficaz no tratamento de tumores sólidos. No entanto, ele apresenta importantes efeitos colaterais que limitam o tratamento, incluindo a mucosite intestinal. Euterpe oleracea Mart. é uma planta da região amazônica conhecida popularmente como açaí que possui alta atividade antioxidante e anti-inflamatória atribuídas aos compostos fenólicos presentes na fruta. Esse trabalho teve por objetivo avaliar alterações histopatológicas e funcionais, estresse oxidativo e inflamação em camundongos com lesões da mucosa intestinal induzidas por 5-FU e os efeitos do tratamento com o extrato hidroalcoólico do caroço de açaí (ASE) sobre esses parâmetros. Camundongos Swiss, pesando de 25-30g, foram separados em cinco grandes grupos: um recebeu uma única injeção intraperitoneal de 5-FU (450 mg/kg, i.p.), outro recebeu solução salina (5 mL/Kg, v.o.) e os demais foram separados em três grupos que receberam um tratamento de ASE, 30 min. antes da indução da mucosite com o 5-FU, nas doses de 10, 30 ou 100 mg/kg, v.o.; esse tratamento permaneceu pelos próximos 3 dias, até 30 min. antes da eutanásia. Perda de peso dos animais foi avaliado por 3 dias. No dia 3 após o tratamento com 5-FU, os animais foram eutanasiados e amostras do intestino foram coletadas e avaliadas quanto aos escores histopatológicos; níveis de glutationa (GSH), malondialdeido (MDA), óxido nítrico (NO) e mieloperoxidase (MPO); nível das citocinas TNF-α e IL-1β; esvaziamento gástrico; integridade da barreira intestinal; expressão gênica de TLR-4, MyD88, PI3Ka, mTOR e NF-κBp65 e expressão proteica de TLR-4 e NF-κBp65. 5-FU induziu perda de peso nos animais, lesões intestinais, comprometimento significativo da função de barreira epitelial, encurtamento das vilosidades intestinais, vacuolização celular, infiltração de células polimorfonucleares, perda de células epiteliais, produção de radicais livres (NO), depleção de GSH, aumento de MDA, aumento dos níveis de IL-1β e TNF-α, retardo do esvaziamento gástrico, aumento da expressão dos genes TLR-4, MyD88, PI3Ka, mTOR e NF-κBp65, aumento da expressão das proteínas TLR-4 e NF-κB. ASE (100 mg/kg) reduziu significativamente a perda de peso dos animais, reverteu lesões intestinais, recuperou a altura das vilosidades, diminuiu infiltração de neutrófilos e níveis de MPO, diminuiu níveis de nitrato e MDA, aumentou a concentração de glutationa, reduziu níveis de IL-1β e TNF-α, restaurou a integridade da barreira intestinal, reduziu a expressão dos genes TLR-4, MyD88, PI3Ka, mTOR e NF-κBp65 e a expressão das proteínas TLR-4 e NF-κB. Concluímos que o tratamento com ASE reduziu inflamação e estresse oxidativo, reverteu alterações histológicas e atenuou alterações funcionais por meio da redução na expressão gênica da via TLR- 4/MyD88/PI3Ka/mTOR/NF-κBp65.
Abstract: 5-fluorouracil (5-FU) is an antineoplastic agent effective in the treatment of solid tumors. However, it has important side effects that limit treatment, including intestinal mucositis. Euterpe oleracea Mart. is a plant from the Amazon region popularly known as açaí that has high antioxidant and anti-inflammatory activity attributed to the phenolic compounds present in the fruit. This study aimed to evaluate histopathological and functional changes, oxidative stress and inflammation in mice with intestinal mucosa lesions induced by 5-FU and the effects of treatment with hydroalcoholic açaí stone extract (ASE) on these parameters. Swiss mice, weighing 25-30g, were separated into five large groups: one received a single intraperitoneal injection of 5-FU (450 mg / kg, ip), another received saline (5 mL / kg, orally) and the others were separated into three groups that received an ASE treatment, 30 min. before mucositis induction with 5-FU, at doses of 10, 30 or 100 mg / kg, orally; this treatment remained for the next 3 days, up to 30 min. before euthanasia. Weight loss of the animals was evaluated for 3 days. On day 3 after 5-FU treatment, the animals were euthanized and intestinal samples were collected and evaluated for histopathological scores; levels of glutathione (GSH), malondialdehyde (MDA), nitric oxide (NO) and myeloperoxidase (MPO); level of TNF-α and IL-1β cytokines; gastric emptying; intestinal barrier integrity; gene expression of TLR-4, MyD88, PI3Ka, mTOR and NF-κBp65 and protein expression of TLR-4 and NF-κBp65. 5-FU induced weight loss in animals, intestinal lesions, significant impairment of epithelial barrier function, shortening of intestinal villi, cell vacuolization, infiltration of polymorphonuclear cells, loss of epithelial cells, free radical production (NO), GSH depletion, increased MDA, increased levels of IL-1β and TNF-α, delayed gastric emptying, increased expression of the TLR-4, MyD88, PI3Ka, mTOR and NF-κBp65 genes, increased expression of TLR-4 and NF- κB. ASE (100 mg / kg) significantly reduced the animals' weight loss, reversed intestinal lesions, recovered villus height, decreased neutrophil infiltration and MPO levels, decreased nitrate and MDA levels, increased glutathione concentration, reduced levels of IL-1β and TNF-α, restored the integrity of the intestinal barrier, reduced the expression of the TLR-4, MyD88, PI3Ka, mTOR and NF-κBp65 genes and the expression of the TLR-4 and NF-κB proteins. We concluded that ASE reduced inflammation and oxidative stress, reversed histological changes and attenuated functional changes by reducing the gene expression of the TLR- 4/MyD88/PI3Ka/mTOR/NF-κBp65 pathway.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/55528
metadata.dc.type: Tese
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