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Title in Portuguese: Potencial nefroprotetor do 8-gingerol isolado do gengibre (Zingiber officinale Roscoe) frente à toxicidade induzida por cisplatina
Title: Nephroprotective potencial of 8-gingerol isolated from ginger (Zingiber officinale Roscoe) against cisplatin toxicity
Author: Santos, Rafaela Gomes
Advisor(s): Bindá, Alexandre Havt
Keywords: Preparações Farmacêuticas
Estresse Oxidativo
Issue Date: 10-Oct-2019
Citation: SANTOS, R. G. Potencial nefroprotetor do 8-gingerol isolado do gengibre (Zingiber officinale Roscoe) frente à toxicidade induzida por cisplatina. 2019. 104f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2019.
Abstract in Portuguese: A cisplatina (CIS) é um quimioterápico potencialmente nefrotóxico. Apesar das estratégias preventivas, é capaz de provocar injúria renal aguda (IRA) em 20-30% dos pacientes. A IRA, principal efeito colateral e fator limitante da terapia com a droga, é desencadeada por dano oxidativo, inflamação e apoptose das células tubulares renais. O gengibre (Zingiber offinale Roscoe) é uma fonte promissora de substâncias de uso terapêutico. Os gingerois isolados do gengibre detém propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias com possível potencial nefroprotetor. O presente estudo buscou investigar os efeitos do 8-gingerol (8-G) na IRA induzida por CIS. Inicialmente foi feita uma curva dose-resposta (5, 12, 20 e 25 mg/kg i.p.) para definir a dose de CIS capaz de provocar IRA. Em termos de nefrotoxicidade, os resultados foram semelhantes para as doses de 20 e 25 mg/kg. Portanto, optou-se pela menor delas. Para o segundo bloco experimental, que consistiu no tratamento da IRA com o composto 8-G, dividimos os animais em 5 grupos (n=6-8): controle, CIS, NAC (N-acetilcisteína) 120 mg/kg (controle positivo), 8-G 25 mg/kg e 8-G 50 mg/kg. As drogas de tratamento foram administradas por via i.p. durante 5 dias e no 3º dia, 1h após o último tratamento, foi feita a administração de CIS. Ao final dos 5 dias de experimento os animais foram eutanasiados. A CIS alterou todos os parâmetros investigados em relação ao grupo tratado com salina: creatinina sérica (1,3 ± 0,26 vs 0,28 ± 0,014 mg/dL), ureia sérica (198,0 ± 23,2 vs 36,4 ± 3,8 mg/dL), clearance de creatinina (0,9 ± 0,21 vs 3,12 ± 0,31 ml/min/kg), Gama GT urinária (4,86 ± 0,30 vs 0,58 ± 0,21 U/mg de creatinina), albumina urinária (0,05 ± 0,008 vs 0,0048 ± 0,0009 mg/24h), proteína urinária (2,6 ± 0,24 vs 1,26 ± 0,16 mg/24h), GSH renal (108,1 ± 9,3 vs 244,6 ± 13,17 μg de GSH/mg de tecido), MDA urinário (54,95 ± 3,6 vs 35,03 ± 2,7 nmol/mg de creatinina), MPO renal (8,11 ± 1,27 vs 4,0 ± 0,6 UMPO/mg de tecido), a expressão gênica de GsR (0,44 ± 0,11 vs 1,27 ± 0,21), de KIM-1 (2,38 ± 0,31 vs 0,98 ± 0,11), de NGAL (9,89 ± 2,09 vs 1,092 ± 0,41) e de IL-1β (4,39 ± 1,20 vs 1,09 ± 0,30) além da histologia renal, reproduzindo assim IRA nos animais. O tratamento com 8-G na dose de 25 mg/kg não foi capaz de reduzir a nefrotoxicidade. No entanto, a de 50 mg/kg atenuou a maioria dos parâmetros aqui avaliados: creatinina sérica (0,6 ± 0,10 mg/dL), ureia sérica (105,3 ± 19,7 mg/dL), clearance de creatinina (1,72 ± 0,3 ml/min/kg), gama GT urinária (3,10 ± 0,89 U/mg de creatinina), albumina urinária (0,03 ± 0,007 mg/24h), proteína urinária (2,05 ± 0,23 mg/24h), GSH renal (162,2 ± 19,0 μg de GSH/mg de tecido), MDA urinário (45,7 ± 1,4 nmol/mg de creatinina), MPO renal (4,61 ± 0,43 UMPO/mg de tecido), a expressão gênica de GsR (0,93 ± 0,18) e IL-1β (1,43 ± 0,11). O tratamento com NAC melhorou o dano de forma mais acentuada ao aumentar significativamente as concentrações renais de GSH (197,3 ± 10,44 μg de GSH/mg de tecido) e a expressão gênica de GsR (9,95 ± 1,3), reduzir a creatinina plasmática (0,5 ± 0,08 mg/dL), a atividade de MPO renal (3,07 ± 0,32 UMPO/mg de tecido), a expressão de KIM-1 (1,47 ± 0,16) e as alterações histopatológicas. O presente estudo conseguiu reproduzir o modelo de IRA induzido por CIS e confirmar a ação nefroprotetora de NAC nesse modelo. O 8-G por sua vez, na maior dose empregada, também forneceu proteção, porém de forma menos significativa que NAC. Concluímos, portanto, que o 8-G, na dose aqui empregada, também possui efeito protetor podendo servir como adjuvante na prevenção da nefrotoxicidade na IRA induzida por CIS
Abstract: Cisplatin (CIS) is a chemotherapeutic agent potentially nephrotoxic. Despite preventive strategies, it is capable of causing acute kidney injury (AKI) in 20-30% of patients. AKI, the major side effect and limiting factor of cisplatin therapy, is triggered by oxidative damage, inflammation and apoptosis of renal tubular cells. Ginger (Zingiber offinale Roscoe) is a promising source of therapeutic substances. Gingerois isolated from ginger have antioxidant and anti-inflammatory properties with possible nephroprotective potential. The present study sought to investigate the effects of 8-gingerol (8-G) on CIS-induced AKI. First, a dose response curve (5, 12, 20, and 25 mg/kg i.p.) was made to define the dose of CIS able of causing AKI. In terms of nephrotoxicity, the results were similar for the doses of 20 and 25 mg/kg. Then, we chose the lowest of them. For the second block of experiments, which consisted of the treatment of AKI with the compound 8-G, the animals were divided into 5 groups (n=6-8): control, CIS, NAC (N-acetylcysteine) 120 mg/kg (positive control), 8-G 25 mg/kg and 8-G 50 mg/kg. All tested substances were administered i.p. for 5 days and on the day 3, 1h after the last treatment, CIS was administered. At the end of the 5 days’ experiment, the animals were euthanized. CIS altered all parameters investigated in comparison to the saline treated group: serum creatinine (1.3 ± 0.26 vs 0.28 ± 0.014 mg/dL), serum urea (198.0 ± 23.2 vs 36.4 ± 3.8 mg/dL), creatinine clearance (0.9 ± 0.21 vs 3.12 ± 0.31 ml/min/kg), urinary gama GT (4.86 ± 0.30 vs 0.58 ± 0,21 U/mg creatinine), urinary albumin (0.05 ± 0.008 vs 0.0048 ± 0.0009 mg/24h), urinary protein (2.6 ± 0.24 vs 1.26 ± 0.16 mg/24h), renal GSH (108.1 ± 9.3 vs 244.6 ± 13.17 μg GSH/mg tissue), urinary MDA (54.95 ± 3.6 vs 35.03 ± 2.7 nmol/mg creatinine), renal MPO (8.11 ± 1.27 vs 4.0 ± 0.6 UMPO/mg tissue), GsR gene expression (0.44 ± 0.11 vs 1.27 ± 0.21), KIM-1 (2.38 ± 0.31 vs 0.98 ± 0.11), NGAL (9.89 ± 2.09 vs 1.092 ± 0.41) and IL-1β (4.39 ± 1.20 vs 1.09 ± 0.30) in addition to renal histology, thus reproducing AKI in the animals. Treatment with 8-G at a dose of 25 mg/kg was not able to reduce nephrotoxicity. However, the doses of 50 mg/kg attenuated most of the parameters measured here: serum creatinine (0.6 ± 0.10 mg/dL), serum urea (105.3 ± 19.7 mg/dL), creatinine clearance (1.72 ± 0.3 ml/min/kg), urinary gama GT (3.10 ± 0.89 U/mg creatinine), urinary albumin (0.03 ± 0.007 mg/24h), urinary protein (2.05 ± 0.23 mg/24h), renal GSH (162.2 ± 19.0 μg GSH/mg tissue), urinary MDA (45.7 ± 1.4 nmol / mg creatinine), renal MPO (4.61 ± 0.43 UMPO/mg tissue), the gene expression of GsR (0.93 ± 0.18) and IL-1β (0.5 ± 0.08 mg/dL). NAC treatment significantly improved damage by significantly increasing renal GSH concentrations (197.3 ± 10.44 μg GSH/mg tissue) and GsR gene expression (9.95 ± 1.3), reduce plasma creatinine (0.5 ± 0.08 mg/dL) and renal MPO activity (3.07 ± 0.32 UMPO/mg tissue), KIM-1 expression (1.47 ± 0,16) and histopathological changes. The present study was able to reproduce the CIS-induced AKI model and confirm the nephroprotective action of NAC in this model. 8-G in turn, at the highest dose employed, also provided protection, but less significantly than NAC. Therefore, we conclude that 8-G in the dose used here also has a protective effect and may serve as an adjuvant in preventing CIS-induced nephrotoxicity in ARF.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/46666
metadata.dc.type: Dissertação
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