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Title in Portuguese: Efeitos cardiovasculares do trans-4-metil-β-nitroestireno em ratos normotensos
Title: Cardiovascular Effects of trans-4-methyl-β-nitroestirene in normothese mice
Author: Teófilo, Taylena Maria do Nascimento Garcia
Advisor(s): Lahlou, Mohammed Saad
Keywords: Fenômenos Fisiológicos Cardiovasculares
Hipertensão
Plantas Medicinais
Issue Date: 18-Sep-2019
Citation: TEÓFILO, T. M. N. G. Efeitos cardiovasculares do trans-4-metil-β-nitroestireno em ratos normotensos. 2019. 87f. Tese (Doutorado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2019.
Abstract in Portuguese: Os mecanismos envolvidos nos efeitos vasorrelaxantes do trans-4-metil-β-nitroestireno (T4MeN) foram estudados em anéis aórticos de ratos, em experimentos in vitro, e os mecanismos relacionados aos efeitos cardiovasculares de T4MeN foram investigados em ratos normotensos, in vivo. Nos protocolos in vitro, o T4MeN relaxou totalmente as contrações induzidas pela fenilefrina (FEN) (IC50 = 61,41 [35,40-87,42] mmol/L) e por KCl (IC50 = 83,50 [56,63-110,50] mmol/L), em preparações com endotélio intacto. O efeito vasorrelaxante do T4MeN não foi alterado pela remoção do endotélio, pelo pré-tratamento com L-NAME, indometacina, tetraetilamônio, ODQ ou MDL-12,330A. Sob condições livres de Ca2+, o T4MeN reduziu significativamente e com uma potência similar as contrações transitórias induzidas por FEN (mas não por cafeína), contrações induzidas por CaCl2 em preparações aórticas estimuladas com FEN (na presença de verapamil) ou despolarizadas por KCl assim como contrações induzidas pelo restabelecimento dos níveis externos de Ca2+ após depleção dos estoques intracelulares de Ca2+ na presença de tapsigargina. Entretanto, o T4MeN foi mais potente em inibir contrações induzidas pelo inibidor da tirosina fosfatase, ortovanadato de sódio, do que contrações induzidas pelo ativador de PKC, forbol-12,13-dibutirato. No estudo in vivo, a injeção intravenosa (i.v.) de T4MeN (0,03-0,5 mg/kg) induziu bradicardia (tempo de latência de 1-2 s) e hipotensão dose-dependentes em ratos anestesiados. Estes efeitos foram abolidos por vagotomia cervical bilateral ou por bloqueio seletivo das fibras C aferentes neurais por tratamento perineural de ambos os nervos cervicais com capsaicina. Respostas cardiovasculares similares também foram registradas quando o T4MeN foi injetado diretamente no ventrículo direito, mas não no ventrículo esquerdo. As hipotensão e bradicardia em resposta ao T4MeN (i.v.) foram significativamente reduzidas pelo pré-tratamento i.v com capsazepina, mas permaneceram inalteradas pela ondansetrona ou suramina. Em ratos acordados, a hipotensão e bradicardia dose-dependentes induzidas pelo T4MeN foram abolidas pelo pré-tratamento i.v. com metilatropina. Pode-se concluir que o T4MeN induz um vasorrelaxamento independente do endotélio que parece ocorrer intracelularmente através da inibição de contrações que são independentes de influxo de Ca2+ do meio extracelular, mas envolvem a fosforilação de resíduos de tirosina. Em ratos anestesiados, as respostas bradicardizante e hipotensoras induzidas por T4MeN têm uma origem reflexa vago-vagal resultante da estimulação dos aferentes pulmonares vagais. O mecanismo de transdução parece envolver a ativação dos receptores vanilóides do tipo 1, mas não dos receptores purinérgicos (P2X) ou serotoninérgicos (5-HT3) localizados nos nervos sensoriais pulmonares vagais.
Abstract: The mechanisms involved in the vasorelaxant effects of trans-4-methyl-β-nitrostyrene (T4MeN) were studied in rat aortic rings in in vitro experiments, and the mechanisms related to the cardiovascular effects of T4MeN were investigated in normotensive rats in vivo. In the in vitro protocols, T4MeN completely relaxed phenylephrine (PHE) -induced contractions (IC50 = 61.41 [35.40-87.42] mmol/L) and KCl (IC50 = 83.50 [56.63- 110.50] mmol/L) in preparations with intact endothelium. The vasorelaxant effect of T4MeN was not altered by the removal of the endothelium by pretreatment with L-NAME, indomethacin, tetraethylammonium, ODQ or MDL-12,330A. Under Ca2+ free conditions, T4MeN significantly reduced PHE (but not caffeine) induced contractions, CaCl2-induced contractions in PHE-stimulated aortic preparations (in the presence of verapamil) or high KCl as well as those contractions evoked by the reestablishment of external Ca2+ levels after depletion of intracellular Ca2+ stocks in the presence of thapsigargin. In contrast, T4MeN was more potent in inhibiting contractions induced by the tyrosine phosphatase inhibitor, sodium orthovanadate, than on contractions induced by the PKC activator, phorbol-12,13-dibutyrate. In pentobarbital-anesthetized rats, intravenous (i.v.) injection of T4MeN (0.03-0.5 mg/kg) induced bradycardia with rapid onset (1-2 s) and hypotension which were dose-dependent. These cardiovascular responses to T4MeN were abolished by bilateral cervical vagotomy or by selective blockade of the neural conduction of vagal C-fibers afferent by perineural treatment of both cervical nerves with capsaicin. Hypotension and bradycardia were also recorded when T4MeN was injected directly into the right ventricle, but not into the left ventricle. In addition, both hypotension and bradycardia responses to i.v. T4MeN were significantly reduced by i.v pretreatment with capsazepine but remained unchanged by ondansetron or suramin. In conscious rats, dose-dependent hypotension and bradycardia evoked by T4MeN (i.v.) were abolished by i.v. pretreatment with methylatropine. It can be concluded that T4MeN induces endothelium-independent vasorelaxation that appears to occur intracellularly through the inhibition of contractions that are independent of Ca2+ influx from the extracellular medium, but involve the phosphorylation of tyrosine residues. In anesthetized rats, bradycardia and hypotension responses induced by T4MeN have a vago-vagal reflex origin resulting from the stimulation of vagal pulmonary afferents. The mechanism of transduction seems to involve the activation of vallinoid TRPV1, but not purinergic (P2X) or 5-HT3 receptors located on vagal pulmonary sensory nerves.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/45904
metadata.dc.type: Tese
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