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Title in Portuguese: Polimorfismos genéticos de interleucinas e enzimas de reparo e genes de virulência de helicobacter pylori na progressão das doenças gástricas: investigação de biomarcadores.
Title: Genetic polymorphisms of interleukins and repair enzymes and genes for virulence of helicobacter pylori in progression of gastric diseases: Biomarkers research.
Author: Barboza, Morgana Maria de Oliveira
Advisor(s): Rabenhorst, Silvia Helena Barem
Keywords: Gastrite
Metaplasia
Câncer gástrico
Polimorfismos genéticos
Interleucinas
Reparo do DNA
H. pylori.
Issue Date: 2019
Citation: BARBOZA, Morgana Maria de Oliveira. Polimorfismos genéticos de interleucinas e enzimas de reparo e genes de virulência de helicobacter pylori na progressão das doenças gástricas: investigação de biomarcadores. 2019. 142 f. Tese (Doutorado em Biotecnologia)-Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2019.
Abstract in Portuguese: As doenças gástricas são muito frequentes e diversificadas, podendo, eventualmente, evoluir para o câncer. Fatores como infecção por H. pylori e polimorfismos genéticos do hospedeiro podem estar envolvidos no desfecho da doença. Desta forma, avaliamos a influência dos genes de H. pylori e polimorfismos genéticos das interleucinas IL6-174, IL8-251, IL1β-511 e IL1RN em lesões gástricas não malignas e das enzimas do sistema de reparo ao DNA APE1 T2197G, XRCC1 G28152A, XRCC3 T18067C, MLH1-93 G>A e MGMT A533G em lesões gástricas de diferentes gravidades. No primeiro ensaio, foram analisadas amostras de biópsias de pacientes submetidos à endoscopia. Na segunda investigação, incluímos pacientes encaminhados a gastrectomia. A detecção da presença e genes de H. pylori e a genotipagem de IL1RN foram realizadas por meio de PCR e os genótipos das demais interleucinas e enzimas de reparo foram identificados por RFLP-PCR. No estudo I, utilizamos 192 amostras, 40 casos de gastrite crônica inativa (GCI), 112 casos de gastrite crônica ativa (GCA) e 40 casos de metaplasia intestinal (MI). Para os polimorfismos de IL6 e IL8 encontramos uma associação do genótipo heterozigoto e o alelo polimórfico, respectivamente, com a GCI, principalmente em mulheres. Enquanto IL8 polimórfico associou-se a GCA. Cepas de H. pylori positivas para os genes cagA, cagE e virB11 foram mais frequentes na GCA e o gene cagE foi mais associado a MI. Na interação parasita-hospedeiro, pacientes portadores dos alelos polimóficos de IL1B, IL1RN ou IL8 eram infectados com cepas mais virulentas. No estudo II, foram utilizadas 504 amostras, 102 GCI, 178 GCA, 74 MI e 150 cânceres gástrico subtipo intestinal (CG). Neste estudo, pacientes portadores do alelo polimórfico XRCC1 associaram-se a uma diminuição do risco (O.R. 0.43) para o desenvolvimento de IM e GC, principalmente em homens, enquanto para XRCC3 as mulheres heterozigotas mostraram uma redução do risco para a IM (O.R. 0.38). Por outro lado, o genótipo heterozigoto de MLH1 estava associado ao CG em mulheres (O.R.6.69) . Em análise haplotípica, verificamos que o heterozigoto de XRCC1 em diversas combinações (XRCC1 GA+ MGMT AA; APE TT e TG; MLH1 GG) diminui o risco para IM e CG. Indivíduos com genótipo homozigoto selvagem de MLH1 associaram-se a GCI enquanto os homozigotos polimórficos evoluíam para GCA na presença de cepas menos virulentas (sem cagPAI/s2m2). Os polimorfismos estudados podem ser biomarcadores prognósticos do câncer de estômago quando avaliados em conjunto com genes de H. pylori.
Abstract: Gastric diseases are very frequent and diverse, and may eventually develop into cancer. Factors such as H. pylori infection and host genetic polymorphisms may be involved in the outcome of the disease. In this way, we evaluated the influence of H. pylori genes and genetic polymorphisms of interleukins IL6-174, IL8-251, IL1β-511 and IL1RN on non-malignant gastric lesions and the DNA repair system enzymes APE1 T2197G, XRCC1 G28152A, XRCC3 T18067C, MLH1-93 G> A and MGMT A533G in gastric lesions of different severities. In the first trial, biopsy specimens from patients submitted to endoscopy were analyzed. In the second investigation, we included patients referred for gastrectomy. Detection of presence and H. pylori genes and IL1RN genotyping were performed by PCR and the genotypes of the other interleukins and repair enzymes were identified by RFLP-PCR. In study I, we used 192 samples, 40 cases of chronic inactive gastritis (ICG), 112 cases of chronic active gastritis (GCA) and 40 cases of intestinal metaplasia (MI). For the IL6 and IL8 polymorphisms we found an association of the heterozygous genotype and the polymorphic allele, respectively, with GCI, mainly in women. While polymorphic IL8 was associated with GCA. H. pylori strains positive for the cagA, cagE and virB11 genes were more frequent in GCA and the cagE gene was more associated with MI. In the parasite-host interaction, patients carrying the polymorphic alleles of IL1B, IL1RN or IL8 were infected with more virulent strains. In study II, 504 samples were used, 102 GCI, 178 GCA, 74 MI and 150 intestinal gastric cancers (CG). In this study, patients with the XRCC1 polymorphic allele were associated with a decreased risk for the development of MI and GC (O.R. 0.43), especially in men, while for XRCC3 the heterozygous women showed a reduced risk for MI (O.R. 0.38). On the other hand, the heterozygote genotype of MLH1 was associated with CG in women (O.R. 6.69). In a haplotypic analysis, we verified that the XRCC1 heterozygote in several combinations (XRCC1 GA + MGMT AA, APE TT and TG, MLH1 GG) decreases the risk for MI and CG. Individuals with wild-type MLH1 homozygous genotypes were associated to GCI while polymorphic homozygotes progressed to GCA in the presence of less virulent strains (without cagPAI/s2m2). The polymorphisms studied may be biomarkers of stomach cancer when evaluated in conjunction with H. pylori genes.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/44597
metadata.dc.type: Tese
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