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Title in Portuguese: Enriquecimento ambiental como estratégia de prevenção na esquizofrenia: evidências comportamentais e neuroquímicas de camundongos submetidos a modelo de desafio imune neonatal
Title: Environmental enrichment as a prevention strategy in schizophrenia: behavioral and neurochemical evidences of mouses submitted to neonatal immune challenge model
Author: Arraes, Greicy Coelho
Advisor(s): Gaspar, Danielle Macêdo
Keywords: Esquizofrenia
Comportamento
Epigenômica
Issue Date: 24-Jan-2019
Citation: ARRAES, G. C. Enriquecimento ambiental como estratégia de prevenção na esquizofrenia: evidências comportamentais e neuroquímicas de camundongos submetidos a modelo de desafio imune neonatal. 2019. 124 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2019.
Abstract in Portuguese: A esquizofrenia é um transtorno mental complexo de expressão fenotípica variável e etiologia multifatorial ainda mal compreendida, caracterizada por sintomas como psicose, alucinações, delírios e pensamentos anormais. Os pacientes com este transtorno evoluem com declínio do potencial funcional, conduzindo a uma incapacidade social e laboral em mais de 50% dos casos. Atualmente, o tratamento precoce é fundamental na prevenção das complicações da cronificação, embora não haja estratégias de prevenção para o desenvolvimento deste transtorno mental. É forte a associação entre a exposição a fatores ambientais, como infecções perinatais em períodos críticos do neurodesenvolvimento, com o desenvolvimento da esquizofrenia na idade adulta. Ademais influências ambientais positivas (Ex.: ambiente controlado) ou negativas (Ex.: uso de cannabis sativa) na adolescência podem proteger ou potencializar, respectivamente, o risco para o desenvolvimento da esquizofrenia. No presente trabalho objetivou-se estudar o efeito preventivo da estratégia não-farmacológica, enriquecimento ambiental (EA), que representa a exposição do animal a um ambiente agregado de recursos para estimulação, em camundongos Swiss submetidos ao modelo de esquizofrenia por “dois desafios”, que consiste na exposição a desafio imune no período neonatal combinado ao estresse imprevisível na adolescência, dois importantes fatores de risco para esquizofrenia. As avaliações comportamentais foram realizadas por meio dos testes de Inibição pré-pulso (IPP) e campo aberto, para avaliação de sintomas positivos, Labirinto em Y, para avaliação da memória de trabalho e Interação social, para determinação do comportamento social. Foram avaliados parâmetros relacionados a hipóteses da esquizofrenia, como neuroinflamatória (por meio da determinação da ativação microglial), glutamatérgica (pela expressão da subunidade NR2b do receptor NMDA), serotonérgica (pela avaliação da metilação do gene Slc6a4 que codifica o transportador da serotonina - SERT), e neurogênese, através da expressão de doublecortina (DCX). Os animais submetidos a prevenção com EA apresentaram melhor performance cognitiva, melhor resposta de sobressalto, se mostraram mais exploradores, tendendo a serem menos ansiosos e preservando a capacidade de interação social quando comparados ao grupo esquizofrenia. A prevenção por EA reduziu a ativação microglial sem alterar a subunidade NR2b em relação ao grupo esquizofrenia. Neurogênese foi observada em animais submetidos a prevenção por EA. A prevenção por EA causou hipometilação do gene do Slc6a4 avaliado por High Resolution Melting (HRM), enquanto o grupo esquizofrenia apresentou aproximadamente 50% de metilação. Conclui-se que um ambiente enriquecido pode ser uma importante estratégia de prevenção da esquizofrenia, por mecanismos que envolvem efeito anti-inflamatório, neurogênese e alterações na metilação do gene Slc6a4.
Abstract: Schizophrenia is a complex mental disorder of variable phenotypic expression and multifactorial etiology still poorly understood characterized by symptoms such as psychosis, hallucinations, delusions and abnormal thoughts. Patients with this disorder develop with declining functional potential, leading to social and occupational disability in more than 50% of cases. Currently, early treatment is essential in preventing complications of chronification, although there are no prevention strategies for the development of this mental disorder. There is a strong association between exposure to environmental factors, such as perinatal infections during critical periods of neurodevelopment, with the development of schizophrenia in adulthood. In addition, positive environmental influences (eg, controlled environment) or negative influences (eg, cannabis sativa use) in adolescence may protect or potentiate, respectively, the risk for the development of schizophrenia. In this context, the objective of this study was to study the preventive effect of the non-pharmacological strategy, environmental enrichment (EA), which represents the mice Swiss exposure to an aggregate environment of stimulation resources in mice submitted to the model of schizophrenia by "2Hits”, which consists of exposure to immune challenge in the neonatal period combined with unpredictable stress in adolescence, two important risk factors for schizophrenia. The behavioral evaluations were performed through the pre-pulse Inhibition (IPP) and open field tests, for evaluation of positive symptoms, Y-labyrinth, for evaluation of working memory and social interaction, to determine social behavior. Parameters related to the hypothesis of schizophrenia, such as neuroinflammatory (through the determination of microglial activation), glutamatergic (by the expression of the NMDA receptor NR2b subunit), serotonergic (through the methylation of the do gene Slc6a4 serotonin transporter), and neurogenesis, through the expression of doublecortin (DCX). The animals submitted to prevention with AD presented better cognitive performance, better startle response, were more explorers, tending to be less anxious and preserving the social interaction capacity when compared to the schizophrenia group. Prevention by AE reduced microglial activation without altering the NR2b subunit in relation to the schizophrenia group. Neurogenesis was observed in animals submitted to AS prevention. Prevention by AD caused hypomethylation of the Slc6a4 gene evaluated by High Resolution Melting (HRM), while the schizophrenia group presented approximately 50% methylation. It is concluded that an enriched environment may be an important strategy to prevent schizophrenia, by mechanisms involving anti-inflammatory effect, neurogenesis and alterations in the methylation of the gene Slc6a4.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/44381
metadata.dc.type: Tese
Appears in Collections:PPGF - Teses defendidas na UFC

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