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Title in Portuguese: Efeito preventivo dos triterpenos α, ß-amirina na doença hepática gordurosa não-alcoólica induzida por dieta em camundongos
Title: Preventive effect of α, β-amyrine triterpenes on non-alcoholic fatty liver disease induced by diet in mice
Author: Lima, Renan Pereira de
Advisor(s): Santos, Flávia Almeida
Keywords: Fígado
Fígado Gorduroso
Triterpenos
Dieta Hiperlipídica
Issue Date: 4-Jul-2019
Citation: LIMA, R. P. Efeito preventivo dos triterpenos α, ß-amirina na doença hepática gordurosa não-alcoólica induzida por dieta em camundongos. 2019. 109 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2019.
Abstract in Portuguese: A doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA) é uma condição clínica-patológica definida pelo acúmulo anormal de triglicerídeos nos hepatócitos, comumente chamada de esteatose hepática (EH). Atualmente, apenas a pioglitazona, um agente de sensibilização à insulina, e a vitamina E como antioxidante são recomendadas para o tratamento da esteatose hepática não-alcoólica de acordo com diretrizes internacionais. Na busca de novas opções terapêuticas para o tratamento da DHGNA, os compostos triterpênicos isolados de plantas medicinais estão sendo investigados quanto ao seu potencial para o tratamento da DHGNA. O presente estudo investigou o efeito da mistura de triterpenos α,β-amirina (AMI), isolada de Protium heptaphyllum, na doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) induzida por dieta hiperlipídica (DH) em camundongos, uma vez que estudos anteriores com AMI realizados por nosso laboratório mostraram que a AMI é capaz de melhorar a resistência à insulina e restaurar a histologia hepática em modelo de obesidade induzida por dieta hiperlipídica (DH). Os camundongos foram divididos em 5 grupos e alimentados com dieta padrão (DP) ou dieta hiperlipídica (DH) e tratados simultaneamente com AMI (10 e 20 mg/Kg) e fenofibrato (FEN) 50 mg/Kg na água de beber durante 15 semanas. Os animais tratados com AMI 10 e 20mg/kg e FEN 50mg/kg demonstraram redução significativa do peso corporal, da gordura abdominal, subcutânea, subescapular, assim como no peso do fígado e dos níveis plasmáticos de glicose, insulina, ALT, AST, colesterol total, LDL, VLDL e triglicerídeos em relação ao grupo DH. AMI (10 e 20 mg/Kg) e FEN (50mg/Kg) foram capazes de reduzir significativamente os níveis hepáticos de lipídios (colesterol total e triglicerídeos) em relação ao grupo DH. Os camundongos alimentados com a DH apresentaram um padrão hiperglicêmico durante o teste de tolerância à glicose intraperitoneal (TTGI) e redução da tolerância à insulina no teste de tolerância à insulina intraperitoneal (TTII) em relação ao grupo DP, em contrapartida, o tratamento com o triterpeno foi capaz de melhorar a tolerância à glicose e à insulina em relação ao grupo DH. Além de melhorar a resistência à insulina, AMI reduziu a concentração hepática de malondialdeído e aumentou a concentração hepática da glutationa reduzida (GSH) em relação ao grupo DH. AMI reduziu o acúmulo de lipídios neutros no fígado evidenciado pela coloração com Oil red O quando comparado com o grupo DH. O tratamento com a AMI (10 e 20 mg/Kg) e FEN (50 mg/Kg) reduziram significativamente a expressão das proteínas SREBP1 e FAS e aumentou significativamente a expressão das proteínas PPARα e pAMPK no fígado, concomitante, diminuiu a expressão dos genes ACC1, FAS e CD36 no tecido hepático. AMI nas concentrações (3,1 - 400 µg/mL) não promoveu alterações na viabilidade celular de células HepG2, em ensaio com MTT. Em protocolo de esteatose hepática induzida por ácido oleico (AO), AMI nas concentrações de 12,5; 25 e 50 µg/mL reduziu o acúmulo de lipídios quando comparado com o grupo que foi induzido apenas com AO, observados pela coloração com Oil red O. Os resultados demonstram potencial efeito hepatoprotetor da AMI, elencando-o como um possível produto para a prevenção da DHGNA. Os resultados encontrados, sugerem que o efeito do triterpeno está associado à redução da lipotoxicidade e resistência à insulina evitando assim, a progressão da DHGNA.
Abstract: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a clinical-pathological condition defined by the abnormal accumulation of triglycerides in hepatocytes, commonly called hepatic steatosis (HS). Currently, only pioglitazone, an insulin sensitizing agent, and vitamin E as an antioxidant are recommended for the treatment of non-alcoholic hepatic steatosis by international guidelines. In the search for new therapeutic options for the treatment of NAFLD, triterpenic compounds isolated from medicinal plants are being investigated for their potential for the treatment of NAFLD. The present study investigated the effect of the mixture of α, β-amyrin (AMY) triterpenes isolated from Protium heptaphyllum in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) induced by hyperlipidic diet (DH) in mice. The mice were divided into 5 groups and fed a standard diet (DP) or hyperlipidic diet (DH) and treated simultaneously with AMY (10 and 20 mg / kg) and fenofibrate (FEN) 50 mg/kg in drinking water for 15 weeks . Animals treated with AMY 10 and 20mg / kg and FEN 50mg / kg showed a significant reduction in body weight, abdominal fat, subcutaneous fat, subscapular weight, as well as liver weight and plasma levels of glucose, ALT, AST, cholesterol total, LDL, VLDL and triglycerides in relation to the DH group. AMY (10 and 20 mg / kg) and FEN (50 mg / kg) were able to significantly reduce hepatic lipid levels (total cholesterol and triglycerides) in relation to the DH group. Mice fed with DH presented a hyperglycemic pattern during the intraperitoneal glucose tolerance test (TTGI) and reduced insulin tolerance in the intraperitoneal insulin tolerance test (TTII), compared to the DP group. Triterpene was able to improve glucose and insulin tolerance in relation to the DH group. In addition to improving insulin resistance, AMY reduced the hepatic concentration of malondialdehyde and increased the hepatic concentration of reduced glutathione (GSH) compared to the DH group. AMY reduced the accumulation of neutral lipids in the liver evidenced by oil red O coloration when compared to the DH group. Treatment with AMY (10 and 20 mg / kg) and FEN (50 mg / kg) significantly reduced the expression of SREBP1 and FAS proteins and significantly increased the expression of PPARα and pAMPK proteins in the liver, concomitantly decreased gene expression ACC1, FAS and CD36 in hepatic tissue. AMY at concentrations of 3.1 – 400 μg / mL did not promote changes in cell viability of HepG2 cells in the MTT assay. In protocol of hepatic steatosis induced by oleic acid (AO), AMY at the concentrations of 12.5, 25 and 50 μg / mL reduced lipid accumulation when compared to the group that was induced only with AO, observed by oil red O staining. The results demonstrate potential hepatoprotective effect of AMY, listing it as a possible product for prevention of NALFD. The results suggest that the effect of triterpene is associated with the reduction of lipotoxicity and insulin resistance, thus preventing the progression of NAFLD.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/43692
metadata.dc.type: Dissertação
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