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Title in Portuguese: Efeito vasodilatador de três nitrocompostos aromáticos e estruturalmente relacionados em aorta isolada de rato: influência do grupo funcional NO2 no mecanismo de ação
Title: Vasodilator effect of three aromatic and structural analogues nitro compounds in isolated rat aorta: influence of functional group NO2 in the mechanism of action
Author: Vasconcelos, Thiago Brasileiro
Advisor(s): Magalhães, Pedro Jorge Caldas
Keywords: Músculo Liso
Guanilato Ciclase
Nitrocompostos
Endotélio
Issue Date: 17-Dec-2018
Citation: VASCONCELOS, T. B. Efeito vasodilatador de três nitrocompostos aromáticos e estruturalmente relacionados em aorta isolada de rato: influência do grupo funcional NO2 no mecanismo de ação. 2018. 112 f. Tese (Doutorado em Farmacologia|) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2019.
Abstract in Portuguese: Nitrocompostos podem revelar interessantes propriedades vasodilatadoras, recentemente estudos indicaram que os nitrocompostos aromáticos 1-nitro-2-feniletano e 2-nitro-1-fenil-1-propanol apresentam efeitos vasodilatadores em ratos, tais efeitos envolveram a participação da via guanilato ciclase-GMPc e abertura de canais para K+. Diante do exposto, objetivamos avaliar os efeitos dos nitrocompostos 2-nitro-1-feniletanona (NPeth), 1-nitro-2-propilbenzeno (Npben) e 2-nitro-2-fenil-propano-1,3-diol (NPproprop) em tecidos vasculares isolados de ratos. Registros isométricos, in vitro, foram obtidos a partir de anéis isolados de artéria aorta e do segundo ramo de artéria mesentérica de ratos Wistar. Os tecidos foram suspensos em cubas para órgãos isolados sob condições fisiológicas. Experimentos, in silico, de docking e dinâmica molecular foram realizados para simular a formação de complexos entre os nitrocompostos com a enzima guanilato ciclase (GC). Em preparações de aorta pré-contraídas com K+ ou fenilefrina (PHE), Npben e NPproprop induziram relaxamento total, enquanto NPeth relaxou as preparações apenas parcialmente, sendo menos eficaz. O NPproprop apresentou maior potência e seu efeito foi inibido pelo pré-tratamento com 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one (ODQ), azul de metileno e MDL-12,330A. A retirada do endotélio ou pré-tratamento com indometacina, L-NAME não alterou o efeito relaxante do NPPROP em anéis de aorta. Em concentrações mais baixas, o NPB aumentou ligeiramente, mas de forma significativa, as contrações induzidas pela PHE, embora apenas nas preparações com endotélio intacto. Este efeito foi inibido pelo pré-tratamento com L-NAME, indometacina, vermelho de rutênio e HC-030031, sugerindo que o efeito potencializador do NPB é dependente da integridade do endotélio e provavelmente envolve os canais endoteliais TRP (A1 e V4). Em experimentos realizados com a remoção do Ca2+, o NPPROP inibiu a contração mediante a entrada de Ca2+ preferencialmente em canais VOC, no entanto, o NPPROP também foi capaz de abolir as respostas nos canais ROC, adicionalmente, esse efeito inibitório do NPPROP foi revertido após tratamento com ODQ, o mesmo fato ocorreu na resposta mediada pela ativação do receptor de IP3. De modo dependente do ODQ, o NPPROP inibiu a contração induzida por dibutirato de forbol, ativador da proteína quinase C, ou ortovanadato de sódio, inibidor da tirosina fosfatase. Na simulação computacional o NPPROP foi o nitrocomposto que apresentou maior energia de ligação com a guanilato ciclase. Por fim, foi evidenciado que o NPPROP apresentou maior potência miorrelaxante no segundo ramo da artéria mesentérica em relação à aorta. O NPPROP destacou-se entre os demais pela provável estimulação da GC e ativação da cascata guanilato ciclase-GMPc-PKG. Os substituintes seletivos da cadeia alifática interferiram na capacidade desses compostos em induzir efeitos relaxantes.
Abstract: Compounds containing a nitro group may reveal vasodilator properties, recently, studies indicated that the aromatic nitro compounds 1-nitro-2-phenylethane and 2-nitro-1-phenyl-1-propanol exhibit vasodilatory effects in rats, such effects involved the participation of the guanylate cyclase-cGMP pathway and opening of K+ channels. In the present study, we evaluated the effects of 2-nitro-1-phenylethanone (NPeth), 1-nitro-2-propylbenzene (Npben) and 2-nitro-2-phenylpropane-1,3-diol (NPproprop) in vascular tissues isolated from rats. Isometric recordings were obtained from isolated rings of thoracic aorta or 2nd generation branchs mesenteric artery of Wistar rats. Tissues were suspended in isolated organs bath under physiological conditions. Docking and molecular dynamics simulations, in silico experiments, were realized for simulating complex formation between the nitro compounds with the enzyme guanylate cyclase (GC). In the aorta preparations contracted with K+ or phenylephrine (PHE), Npben and NPproprop induced total relaxation, and partially to addition of NPpropeth, being less effective. NPproprop showed higher potency and its effect was inhibited by pretreatment with 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one (ODQ), methylene blue and MDL-12,330A. Endothelial removal or pre-treatment with indomethacin, L-NAME did not alter the relaxing effect of NPproprop on aortic rings. At lower concentrations, Npben increased PHE-induced contractions, although only in preparations with intact endothelium. This effect was inhibited by pre-treatment with L-NAME, indomethacin, ruthenium red and HC-030031, suggesting that the potentiating effect of Npben is dependent on endothelial integrity and probably involves the TRP (A1 and V4) endothelial channels. A set of experiments was conducted to removal of Ca2+ from the extracellular milieu, in these conditions, the NPproprop inhibited the contraction elicited preferentially by VOC channels, however, NPproprop was also able to abolish responses in the ROC channels, interestingly, this inhibitory effect was reversed completely after treatment with ODQ, the same fact occurred in the response mediated by activation of the IP3 receptor. In an ODQ-dependent manner, NPproprop inhibited the contraction induced by the protein kinase C activator phorbol 12,13-dibutyrate or by the tyrosine phosphatase inhibitor sodium orthovanadate. In the computational simulation the NPproprop was the nitro compound that presented greater binding energy with the guanylate cyclase. Finally, it was evidenced that NPproprop presented greater myorelaxant potency between 2nd generation branchs mesenteric artery to aorta. NPproprop stood out among the others nitro compounds for the probable stimulation of GC and activation of the guanylate cyclase-cGMP-PKG pathway. Aliphatic chain substituents selectively interfered to the ability of these compounds to induce vasorelaxant effects.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/43659
metadata.dc.type: Tese
Appears in Collections:PPGF - Teses defendidas na UFC

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