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Title in Portuguese: Análise comportamental e neuroquímica de ratos tratados com doses repetidas de lisdexanfetamina na infância e periadolescência
Title: Behavioral and neurochemical analysis of rats treated with repeated doses of lisdexanfetamine in children and periodolescence
Author: Okamura, Adriana Mary Nunes Costa
Advisor(s): Gaspar, Danielle Macêdo
Keywords: Dextroanfetamina
Transtorno do Deficit de Atenção com Hiperatividade
Comportamento
Neuroquímica
Issue Date: 15-Feb-2019
Citation: OKAMURA, A. M. N. C. Análise comportamental e neuroquímica de ratos tratados com doses repetidas de lisdexanfetamina na infância e periadolescência. 2019. 107 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina. Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2019.
Abstract in Portuguese: O crescimento notório do número de casos de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) nas últimas décadas tem despertado a atenção de especialistas para possíveis diagnósticos precoces e/ou equivocados deste transtorno. As medicações para tratamento do TDAH, por exemplo, ritalina e mais recentemente a lisdexanfetamina (LDX - venvanse) têm como mecanismo de ação a potencialização da neurotransmissão dopaminérgica em áreas cerebrais como o córtex pré-frontal. Especificamente a LDX, aprovada pelo FDA em 2007 para o tratamento de crianças (a partir de 6 anos) e adolescentes e, mais recentemente aprovada para uso em adultos, é um pró-fármaco da D-anfetamina. O aumento do consumo destes pscicoestimulantes, também ocorreu entre jovens e adultos com a finalidade de aumentar a capacidade cognitiva. Embora a prescrição de tais fármacos tenha como objetivo o tratamento do TDAH, narcolepsia e do transtorno alimentar compulsivo, os mesmos têm sido amplamente utilizados por indivíduos saudáveis. Diante deste cenário, o objetivo do presente trabalho foi investigar alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela administração repetida de LDX em ratos em idades relacionadas à infância e adolescência de humanos. Para tanto, os animais foram randomicamente separados em três grupos. O primeiro composto por animais tratados por uma semana com LDX a uma concentração de 10mg/kg; o grupo 2 de animais tratados por duas semanas com LDX, sendo 10mg/kg na primeira semana e 13 mg/kg na segunda semana; e por fim o grupo 3 composto por ratos tratados por três semanas com LDX ( respeitando a concentração de 10 mg/kg na primeira semana, 13 na segunda semana e 18 na terceira semana). Outros três grupos foram tratados com salina pelo mesmo intervalo de tempo. Foram realizados testes de comportamento com o intuito de avaliar a atividade exploratória e locomotora, níveis de ansiedade e cognição, além de alterações neuro-oxidativas e neuroinflamatórias. Os resultados para testes de comportamento mostraram que a administração da LDX não trouxe alterações da memória operacional (no teste de Y Maze), porém promoveu diminuição da memória declarativa de curto prazo (no teste de NOR) e um comportamento tipo-ansioso (no teste do campo aberto) nos animais de forma progressiva ao longo do tratamento. As análises bioquímicas mostraram que as regiões do hipocampo e corpo estriado dos ratos tratados com LDX por 3 semanas apresentaram desequilíbrio oxidativo com diminuição dos níveis de GSH e aumento dos níveis de TBARS. Pôde-se observar ainda um sugestivo mecanismo compensatório de IL-6, além de um aumento da expressão de receptor AT1 no hipocampo dos animais tratados por três semanas com LDX. Por fim, podemos concluir com os achados deste estudo que a administração da LDX por animais saudáveis, pode trazer danos cognitivos e bioquímicos, principalmente se for realizada por longos períodos e com altas doses.
Abstract: The notable increase in the number of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) cases in recent decades has attracted the attention of specialists for possible early and / or misdiagnosis of this disorder. Medications for the treatment of ADHD, for example, ritalin and, more recently, lisdexamphetamine (LDX-venvanse) have as a mechanism of action potentiate of dopaminergic neurotransmission in brain areas such as the prefrontal cortex. Specifically LDX, approved by the FDA in 2007 for the treatment of children (from 6 years and adolescents and most recently approved for use in adults), is a prodrug of D-amphetamine. The increase in the consumption of these psycho-stimulants also occurred among youngsters and adults in order to increase cognitive capacity. Although the prescription of such drugs is aimed at the treatment of ADHD, narcolepsy and compulsive eating disorder, they have been widely used by healthy individuals. In view of this scenario the objective of the present work was to investigate behavioral and neurochemical changes induced by the repeated administration of LDX in rats at ages related to the childhood and adolescence of humans. For this, the animals were randomly separated into the following groups: group 1) animals treated for one week with LDX (10mg / kg); group 2) treated animals for two weeks LDX 10mg (in the first week) and 13 mg / kg (in the second week); group 3) rats treated for three weeks with LDX 10 (first week), 13 (second week) and 18 mg / kg (third week). Three other groups were treated with saline for the same time interval. Behavioral tests were performed to evaluate the exploratory and locomotor activity, anxiety and cognition levels, as well as neuro-oxidative and neuroinflammatory alterations. The results for behavioral tests showed that LDX administration did not bring about changes in operational memory (in the Y Maze test), however, it promoted short-term memory loss (in the NOR test) and an anxious-type behavior in the animals progressively throughout the treatment. Biochemical analyzes showed that the hippocampus and striatum regions of LDX treated mice for 3 weeks showed oxidative imbalance with decreased GSH levels and increased TBARS levels. It was also possible to observe a suggestive compensatory mechanism of IL-6, in addition to an increase in AT1 receptor expression in the hippocampus of the animals treated for three weeks with LDX. Finally, we can conclude from the findings of this study that the administration of the psychostimulant in question in healthy animals can cause cognitive and biochemical damage, especially if it is performed for long periods and at high doses.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/41471
metadata.dc.type: Tese
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