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Title in Portuguese: Efeito protetor de uma proteína isolada da semente de Morinda citrifolia L. na mucosite intestinal induzida por irinotecano em camundongos
Title: Effect of a protein isolated effect of a protein isolated from the seeds of Morinda citrifolia L. in the intestinal mucositis induced by irinotecan in mice
Author: Carmo, Luana David do
Advisor(s): Alencar, Nylane Maria Nunes de
Keywords: Morinda
Neoplasias
Tratamento Farmacológico
Efeitos Colaterais e Reações Adversas Relacionados a Medicamentos
Mucosite
Issue Date: 11-Feb-2019
Citation: CARMO, L. D. Efeito protetor de uma proteína isolada da semente de Morinda citrifolia L. na mucosite intestinal induzida por irinotecano em camundongos. 2019. 103 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, 2019.
Abstract in Portuguese: A mucosite intestinal (MI) é um efeito colateral que pode acometer pacientes que fazem tratamento para câncer. Cerca de 50-60% dos pacientes submetidos à quimioterapia desenvolvem a MI em graus variados e o tratamento disponível é apenas paliativo. Morinda citrifolia L., conhecida popularmente como noni, é uma espécie nativa do sudeste da Ásia, encontrada também no Nordeste do Brasil, especialmente nos estados de Sergipe e Ceará, utilizada com finalidade medicinal para o tratamento de câncer, infecções, inflamação e dor. Nosso grupo de pesquisa já demonstrou que McLTP1, uma proteína transferidora de lipídeos, isolada das sementes de M. citrifolia (9,4 KDa) apresentou em camundongos atividade anti-inflamatória, gastroprotetora, antibacteriana e antinociceptiva. O presente trabalho teve como objetivo estudar o efeito protetor de McLTP1 no modelo de mucosite intestinal induzida por irinotecano (CPT-11). Para indução da MI camundongos swiss machos (25-30 g) foram divididos em 5 grupos: Grupo 1 recebeu salina (0,9%,i.p.) uma vez ao dia durante quatro dias; Grupo 2 recebeu irinotecano (75 mg/kg, i.p.) uma vez ao dia durante quatro dias; Grupos 3, 4 e 5 foram tratados por 7 dias com McLTP1 nas doses de 0,5 mg/kg, 2 mg/kg e 8 mg/kg e.v. respectivamente, 30 min antes do CPT-11 que foi administrado durante 4 dias. Durante os sete dias de tratamento foi avaliada a perda de peso, presença de diarreia por escores e a sobrevida. No sétimo dia foi feita a coleta de sangue para contagem de leucócitos e em seguida a eutanásia para coleta do duodeno e avaliação dos parâmetros: comprimento do intestino delgado, contratilidade intestinal, alterações histopatológicas e morfométricas, níveis de MPO, GSH, MDA, NO e citocinas (IL-1β, IL-6, KC, TGF-β e IL-10) e a imunomarcação para COX-2, NFκB e iNOS. Para as análises estatísticas foi utilizado o teste ANOVA/Bonferroni ou Kruskal Wallis/Dunns e p <0,05 foi considerado significante. Este estudo foi aprovado pela Comissão de ética em Pesquisas com Animais da UFC - CEPA (93/15). CPT-11 causou perda de massa corpórea, diarreia, aumentou a mortalidade, induziu leucopenia, diminuiu o comprimento intestinal, aumentou a contratilidade intestinal, causou achatamento das vilosidades, perda da arquitetura das criptas, presença de vacuolização, infiltrado de células inflamatórias e comprometimento da camada mucosa e muscular. Em relação aos parâmetros inflamatórios foi observado um aumento nos níveis de MPO, IL-1β, IL-6, KC e TGF-β, além do aumento da imunomarcação para COX-2, NFκB e iNOS. Também foi observado aumento do MDA e diminuição do GSH. Comparativamente, o tratamento com McLTP1 8 mg/kg melhorou a diarreia, aumentou a sobrevida, preveniu a redução do comprimento intestinal, diminuiu a hipercontratilidade e o dano intestinal, atenuando as alterações histopatológicas provocadas por CPT-11. McLTP1 também foi capaz de diminuir os níveis de MPO, IL-1β, IL-6, KC e TGF-β, diminuir a imunomarcação para COX-2, NFκB e iNOS, além de diminuir os níveis de MDA e aumentar o GSH. Portanto, McLTP1 demonstra atividade anti-inflamatória e antioxidante importantes que a tornam uma promissora opção terapêutica para prevenir e atenuar a gravidade da mucosite intestinal durante o tratamento quimioterápico com CPT-11.
Abstract: Intestinal mucositis (IM) is a side effect that can affect patients who are being treated for colorectal cancer (CRC). About 85% of patients undergoing chemotherapy develop MI in varying degrees and the available treatment is only palliative. Morinda citrifolia L., commonly known as noni, is a species native to Southeast Asia, also found in northeastern Brazil, especially in the states of Sergipe and Ceará, used medicinally for the treatment of cancer, infections, inflammation and pain. Our research group has demonstrated that McLTP1, a lipid transfer protein isolated from the seeds of M. citrifolia, presented antiinflammatory, gastroprotective, antibacterial and antinociceptive activity in mice. The objective of this study was to study the effect of McLTP1 on the intestinal mucositis model induced by irinotecan (CPT-11). For induction of IM male swiss mice (25-30 g) were divided into 5 groups: group 1 received saline (0.9%, i.p.) once daily for four days; Group 2 received irinotecan (75 mg/kg, i.p.) once daily for four days; Groups 3, 4 and 5 were treated for 7 days with McLTP1 at doses of 0.5 mg/kg, 2 mg/kg and 8 mg/kg e.v. respectively, 30 min before CPT-11 which was administered for 4 days. During the seven days the weight loss, presence of diarrhea by scores and the survival were evaluated. On the seventh day, blood was collected for leukocyte count and then euthanasia for duodenum collection and evaluation of the following parameters: small intestine length, intestinal contractility, histopathological and morphometric changes, MPO, GSH, MDA, NO, cytokines (IL-1β, IL-6, KC, TGF-β and IL-10) and the immunohistochemistry for COX-2, NFκB and iNOS. Statistical analysis used ANOVA/Bonferroni or Kruskal Wallis/Dunns test and p <0.05 was considered significant. This study was approved by the UFC - CEPA Animal Research Ethics Committee (93/15). CPT-11 caused loss of body mass, diarrhea, increased mortality, induced leucopenia, decreased intestinal length, increased intestinal contractility, caused villyl flattening, loss of crypt architecture, presence of vacuolization, inflammatory cell infiltrate, and mucous and muscular layer. An increase in the levels of MPO, IL-1β, IL-6, KC and TGF-β was observed in relation to inflammatory parameters, in addition to increased immunohistochemistry for COX-2, NFκB and iNOS. An increase in MDA and a decrease in GSH levels were also observed. Comparatively, treatment with McLTP1 8 mg/kg reduced diarrhea, increased survival, prevented intestinal length reduction, decreased hypercontractility and intestinal damage, attenuating the histopathological changes caused by CPT-11. McLTP1 was also able to decrease the levels of MPO, IL-1β, IL-6, KC and TGF-β, decrease the immunostaining for COX-2, NFκB and iNOS, and decrease MDA levels and increase GSH. Therefore, McLTP1 demonstrates important anti-inflammatory and antioxidant activities that make it a promising therapeutic option to prevent and attenuate the severity of intestinal mucositis during the chemotherapy treatment with CPT-11.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/41470
metadata.dc.type: Tese
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