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Title in Portuguese: Efeito de proteases isoladas da fração LPII do látex de calotropis procera na prevenção da mucosite intestinal induzida por irinotecano em camundongos
Title: Effect of isolated proteases of subfraction LPII of Calotropis procera latex protein on intestinal mucositis induced by irinotecan in mice
Author: Rangel, Gisele de Fátima Pinheiro
Advisor(s): Alencar, Nylane Maria Nunes
Keywords: Calotropis
Látex
Tratamento Farmacológico
Mucosite
Issue Date: 16-Jan-2019
Citation: RANGEL, G. F. P. Efeito de proteases isoladas da fração LPII do látex de calotropis procera na prevenção da mucosite intestinal induzida por irinotecano em camundongos. 2019. 96 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2019.
Abstract in Portuguese: A mucosite intestinal (MI) é um efeito colateral comum do irinotecano (CPT-11), quimioterápico usado para o tratamento do câncer colorretal metastático. Cerca de até 80% dos pacientes tratados com irinotecano desenvolvem algum grau de MI. Calotropis procera é uma planta laticífera que tem apresentado um potencial anti-inflamatório em diversos modelos animais. Objetivo: Investigar o potencial farmacológico de uma fração proteica isolada do látex de Calotropis procera (LPII), sobre as alterações morfológicas, inflamatórias e funcionais associadas à mucosite intestinal induzida por irinotecano em camundongos. Métodos: Camundongos Swiss machos (25-30 g) receberam irinotecano (75 mg/kg, i.p.) ou salina (0,9%,i.p.) uma vez ao dia durante quatro dias. Nos outros grupos experimentais, LPII (5 mg/kg; i.v) e LPII acrescida com inibidor de proteases (IAA), LPII + IAA (1, 5 ou 25 mg/kg, i.v) foram injetados uma hora antes. Os animais foram eutanasiados no sétimo dia do protocolo experimental, sendo coletadas amostras de sangue periférico para contagem de leucócitos, e de duodeno para análise da contratilidade intestinal, alterações histopatológicas, e dosagem de MPO, GSH, MDA, citocinas (IL-1β, IL-6, KC e IL-10), expressão de COX-2 e NF-kB. Foram avaliados também os escores de diarreia e alterações do comprimento do intestino delgado. Além disso, os animais foram avaliados diariamente quanto à massa corporal e da sobrevida. Para estatística utilizou-se ANOVA/Teste de Bonferroni ou Kruskal Wallis/Dunn. p<0,05 foi aceito. Resultados: A fração proteica LPII não alterou os parâmetros funcionais, como diarreia, comprimento intestinal e sobrevida, apesar de reduzir a concentração de MPO, demonstrando sua atividade anti-inflamatória. Enquanto que o tratamento com LPII acrescido de iodoacetamida, inibidor de atividade proteolítica, demonstrou efeitos positivos ao prevenir a diarreia, alterações na morfologia e função intestinal, aumento da sobrevida, reduziu a concentração de citocinas inflamatórias (IL-1β, IL-6, KC) e expressão de COX-2 e NF-Kb, aumentou a citocina anti-inflamatória (IL-10), associados a efeitos antioxidantes, demonstrados pelo aumento da concentração de GSH e redução de MDA. Conclusão: O efeito das proteínas isoladas do látex de C.procera na MI por CPT-11 se deve em parte às suas proteases, entretanto, a atividade proteolítica destas proteínas parece estar modulando de forma negativa o seu efeito farmacológico.
Abstract: Intestinal mucositis (IM) is a common side effect of irinotecan (CPT-11), is chemotherapeutic used for the treatment of metastatic colorectal cancer. About 80% of irinotecan-treated patients develop some degree of MI. Calotropis procera is a latiferous plant that has an anti-inflammatory potential in several models. Objective: To investigate the pharmacological potential of an isolated fraction of Calotropis latex (LPII), on the morphological changes, inflammation and forms associated with intestinal mucositis induced by irinotecan in mice. Methods: Swiss male mice (25-30 g) received irinotecan (75 mg / kg, i.p.) or saline (0.9%, i.p.) once daily for four days. In other experimental groups, LPII (5 mg / kg; i.v) and LPII plus protease inhibitor (IAA), LPII + IAA (1, 5 or 25 mg / kg, i.v) were injected one hour earlier. The animals were euthanized in the experimental protocol, and peripheral blood samples were collected for leukocyte counts and duodenum for analysis of intestinal contractility, histopathological changes, and MPO, GSH, MDA, cytokines (IL-1β, IL-6, KC and IL-10), expression of COX-2 and NF-κB. Diarrhea scores and changes in the length of the small intestine were also evaluated. In addition, the animals were heavily criticized for body mass and survival. Statistical analysis ANOVA / Bonferroni test or Kruskal Wallis / Dunn test was used. p <0.05 was accepted. Results: The protein fraction of LPII did not alter the relative parameters, such as diarrhea, intestinal length and survival, although it reduced the MPO concentration, demonstrating its anti-inflammatory activity. Influence of LPII IAA to inhibition growth, inhibition of proteolytic activity, increased survival and intestinal function, increased survival, reduced concentration of inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, KC) COX-2 and NF-Kb, increased an anti-inflammatory protein (IL-10), associated with antioxidants, demonstrated by the increase of GSH concentration and reduction of MDA. Conclusion: The effect of proteins isolated from C.procera latex on IM by CPT-11 is the protease protein, however, a proteolytic activity of proteins appears to be modulating the negative form of its pharmacological effect.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/39405
metadata.dc.type: Dissertação
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