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Title in Portuguese: Avaliação temporal da migração de neutrófilos e mediadores inflamatórios em mandíbulas de camundongos swiss tratados com ácido zoledrônico
Author: Carmo Filho, José Ronildo Lins do
Advisor(s): Mota, Mário Rogério Lima
Co-advisor(s): Alves, Ana Paula Negreiro Nunes
Keywords: Osteonecrose
Neutrófilos
Difosfonatos
Issue Date: 29-Jun-2018
Citation: CARMO FILHO, J. R. L. Avaliação temporal da migração de neutrófilos e mediadores inflamatórios em mandíbulas de camundongos swiss tratados com ácido zoledrônico. 2018. 50 f. Dissertação (Mestrado em Odontologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2018.
Abstract in Portuguese: O ácido zoledrônico (AZ) é um aminobisfofonato de terceira geração que inibe a reabsorção óssea através da indução de apoptose e inibição da via do mevalonato na síntese de colesterol. A indução de citocinas em decorrência de sua toxicidade é importante na migração e ativação de neutrófilos, que possuem uma sobrevida encurtada na presença de AZ. Esse mecanismo pode induzir dano tecidual e incrementar o potencial de fagocitose e destruição de macrófagos. O objetivo do presente trabalho foi delinear o curso temporal e mediadores envolvidos na migração de neutrófilos em mandíbulas de camundongos tratados com AZ. Camundongos swiss (N=192) machos foram divididos em 2 grupos: um submetido à infusão com solução salina (0,1ml/kg; e.v.) com ou sem exodontia, e outro submetido à infusão de AZ (0,20mg/kg; e.v.) com ou sem exodontia. Foram administradas três doses semanais consecutivas de AZ ou salina (D0, D7, D14). Após 28 dias da última administração foi realizada a exodontia do primeiro molar inferior esquerdo e direito (D42). Na semana seguinte (D49) foi administrada uma dose adicional de AZ ou salina. Um mês após a exodontia (D70) o protocolo entrou em desfecho. Os animais foram eutanasiados semanalmente (n=6/grupo) e as mandíbulas foram removidas para ensaio de quantificação de mieloperoxidase (MPO) e dosagens de mediadores inflamatórios (IL-1β, NF-kB e TNF-α) por ensaio de imunoabsorbância enzimática (ELISA). Os testes Anova/Bonferroni e qui-quadrado foram utilizados para análise estatística (p<0,05). Nos grupos tratados com AZ (sem exodontia) pôde-se observar um aumento significante dos níveis de MPO de D0 (2,20±0,09) para D7 (5,40±0,51), mantendo-se num platô que não mostrou variação significante a partir de D14 (6,50±,43) até D70 (8,40±0,83) (p<0,001). Quando submetido à exodontia, o grupo AZ mostrou um incremento significativo de MPO (D42), decrescendo significantemente na semana seguinte (D49) e mantendo valores significativamente mais altos (até o D70), em relação aos animais que receberam apenas AZ e não passaram por procedimento de exodontia (p<0,001). Os animais tratados com AZ (sem exodontia) também mostraram aumento dos níveis de IL-1β, NF-kB e TNF-α de D0 para D21, mantendo-se esses valores elevados em D42 e D56 (p<0,001). Após a exodontia, esses grupos tratados com AZ mostraram um incremento significante destes marcadores em D42 com redução em D56. Ainda assim, os valores de D56 permaneceram mais elevados em relação ao período basal (D0) e após infusão do AZ em D21 (p<0,001). A infusão crônica de AZ em camundongos pode levar a alterações inflamatórias sustentadas com aumento de marcadores pró-inflamatórios no osso mandibular desses animais, bem como alteração do número de neutrófilos. Essas alterações podem se apresentar ainda mais elevadas e também sustentadas quando se associa um fator estimulador (exodontia) às infusões.
Abstract: Zoledronic acid (ZA) is a third generation aminobisphosphonate that inhibits bone resorption through the induction of apoptosis and inhibition of the mevalonate pathway in cholesterol synthesis. The induction of cytokines due to their toxicity is important in the migration and activation of neutrophils, which have a shortened survival in the presence of ZA. This mechanism can induce tissue damage and increase the potential for phagocytosis and destruction of macrophages. The objective of the present work was to delineate the temporal course and mediators involved in the migration of neutrophils in jaws of mice treated with ZA. Male swiss mice (N=192) were divided into two groups: one undergoing infusion with saline solution (0.1ml/kg, e.v.) with or without exodontia, and another submitted to infusion of ZA (0.20mg/kg; e.v.) with or without exodontia. Three consecutive weekly doses of ZA or saline (D0, D7, D14) were given. After 28 days of the last administration, the left and right lower first molar (D42) was extracted. An additional dose of ZA or saline was given the following week (D49). One month after the exodontia (D70) the protocol came to an end. The animals were euthanized weekly (n=6/group) and the jaws were removed for quantification of myeloperoxidase and dosages of inflammatory mediators (IL-1β, NF-κB and TNF-α) by enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa). The Anova/Bonferroni and chi-square tests were used for statistical analysis (p<0.05). A significant increase in MPO levels from D0 (2,20±0,09) to D7 (5,40±0,51) was observed in the groups treated with ZA (without exodontia), maintaining a plateau that showed no significant variation from D14 (6,50±,43) to D70 (8,40±0,83) (p<0.001). When submitted to the exodontia, the ZA group showed a significant increase of MPO (D42), decreasing significantly in the following week (D49) and maintaining significantly higher values (up to D70), in relation to the animals that only received ZA and did not go through procedure (p<0.001). The animals treated with ZA (without exodontia) also showed increased levels of IL-1β, NF-κB and TNF-α from D0 to D21, maintaining these values high in D42 and D56 (p<0.001). After the exodontia, these groups treated with AZ showed a significant increase of these markers in D42 with reduction in D56. Nevertheless, D56 values remained higher in relation to the basal period (D0) and after infusion of ZA in D21 (p<0.001). Chronic infusion of ZA in mice may lead to sustained inflammatory changes with increased proinflammatory markers in the mandibular bone of these animals, as well as alteration in the number of neutrophils. These alterations can be even higher and also sustained when a stimulating factor (exodontia) is associated with the infusions.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/35218
metadata.dc.type: Dissertação
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