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Title in Portuguese: Veneno da formiga Dinoponera quadriceps como fonte de peptídeos bioativos
Title: Venom of the Dinoponera quadriceps ant as a source of bioactive peptides
Author: Lima, Danya Bandeira
Advisor(s): Martins, Alice Maria Costa
Co-advisor(s): Baptista, Gandhi Radis
Keywords: Neoplasias
Trypanosoma cruzi
Doença de Chagas
Issue Date: 27-Feb-2018
Citation: LIMA, D. B. Veneno da formiga Dinoponera quadriceps como fonte de peptídeos bioativos. 2018. 158 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2018
Abstract in Portuguese: Os peptídeos antimicrobianos possuem propriedades antibacterinas, antiparasitárias e antitumorais. O veneno da formiga Dinoponera quadríceps (DqV) é rico em peptídeos antimicrobianos chamados dinoponeratoxinas (Dntxs) e possui propriedades antimicrobianas e tripanocidas. Na busca de novos agentes tripanocidas e antitumorais, no presente estudo foi avaliado o efeito antichagásico do DqV, de Dntxs (sDq-3348, sDq-2561, sDq-1503, sDq-1319) e seu fragmento sDq-2561[12-23], além do efeito antitumoral das Dntxs sobre linhagens de câncer de mama e colo de útero. O efeito tripanocida foi avaliado em formas epimastigotas, tripomastigotas e amastigotas de cepa Y de Trypanosoma cruzi (cepa resistente ao benzonidazol). A toxicidade foi avaliada nas células hospedeiras LLC-MK2 por MTT e o índice de seletividade (IS) foi determinado. O mecanismo de ação em T. cruzi foi estudado em formas epimastigotas através de citometria de fluxo utilizando os marcadores 7AAD/AX, DCF, Rho 123 e laranja de acridina e através de microscopia eletrônica de varredura (MEV). O efeito antitumoral foi avaliado nas linhagens tumorais de mama (MDA-MB-231, MDA-MB-468, MCF7) e câncer cervical (HeLa) por MTS. A toxicidade em linhagem normal de ovário (MCF10A) também foi mensurada por MTS. O mecanismo de ação antitumoral foi avaliado por microscopia de “time-lapse” com marcação de AX e PI e ensaio de liberação de LDH. DqV foi capaz de inibir formas amastigotas de T. cruzi mostrando um IS de 112, agindo por mecanismos necróticos e apoptóticos. sDq-2561 e sDq-3348 inibiram as formas epimastigotas, tripomastigota e amastigota de T. cruzi. sDq-2561 mostrou efeito mais próximo do DqV e mecanismo de morte predominantemente necrótico. sDq-3348 mostrou mecanismo de morte apoptótico sem indícios de autofagia. No ensaio antitumoral, sDq-3348 mostrou efeito contra MDA-MB-468 e HeLa, mas sDq- 3348 não se mostrou seletivo. sDq-2561 demonstrou efeito em MDA-MB-231 e HeLa por mecanismo necrótico e com efeito máximo em duas horas de incubação. Nenhuma das Dntxs testadas foi tóxica para a MCF10A. sDq-1319, sDq-1503 e sDq-2561[12-23] não mostraram efeitos antitumorais ou tripanocidas promissores.
Abstract: Antimicrobial peptides have antibacterial, antiparasitic and antitumor properties. Dinoponera quadriceps ant venom (DqV) is rich in antimicrobial peptides called dinoponeratoxins (Dntxs) and it has antimicrobial and trypanocidal properties. Searching for novel trypanocidal and antitumor agents, we evaluated the antichagasic effect of DqV, Dntxs (sDq-3348, sDq-2561, sDq-1503, sDq-1319) and its fragment sDq-2561[12-23], as well the antitumor effect of Dntxs on breast and cervical cancer strains. The trypanocidal effect was evaluated in epimastigote, trypomastigote and amastigote forms of Y strain of Trypanosoma cruzi (benznidazole-resistant strain). Toxicity was assessed in the host cells LLC-MK2 by MTT and the selectivity index (SI) was determined. The action mechanism in T. cruzi was evaluated in epimastigote forms by flow cytometry using the 7AAD/AX, DCF, Rho 123 and acridine orange markers and by scanning electron microscopy (SEM). The antitumor effect was evaluated in breast cancer (MDA-MB-231, MDA-MB-468, MCF7) and cervical cancer (HeLa) by MTS. Toxicity in normal ovarian lineage (MCF10A) was also measured by MTS. The antitumor mechanism of action was evaluated by time-lapse microscopy with AX and PI labeling and LDH release assay. DqV was able to inhibit amastigote forms of T. cruzi showing an IS of 112, acting by necrotic and apoptotic mechanisms. sDq-2561 and sDq-3348 were able to inhibit epimastigote, tripomastigote and amastigote forms of T. cruzi. sDq-2561 showed similar effect of DqV and a necrotic mechanism. Dq-3348 showed apoptotic mechanism with no evidence of autophagy. In the antitumor assay, sDq-3348 showed effect against MDA-MB-468 and HeLa, but sDq-3348 was not selective. sDq-2561 demonstrated effect on MDA- B-231 and HeLa by necrotic mechanism with maximum effect at two hours of incubation. None of the Dntxs tested was cytotoxic to MCF10A. sDq-1319, sDq-1503 and sDq-2561 [12-23] showed no promising antitumor or trypanocidal effects.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/30045
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