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Título: Efeito da atorvastatina no tecido ósseo de ratas submetidas a osteonecrose de maxilares induzida por ácido zoledrônico
Título em inglês: Effect of atorvastatin on the bone tissue of rats submitted to zoledronic acid-induced osteonecrosis of the jaw
Autor(es): Ferreira, Vanessa Costa de Sousa
Orientador(es): Dutra, Paula Goes Pinheiro
Girão, Virginia Cláudia Carneiro
Palavras-chave: Osteonecrose
Difosfonatos
Atorvastatina Cálcica
Data do documento: 7-Fev-2018
Citação: FERREIRA, V. C. S. ; DUTRA, P. G. P. ; GIRÃO, V. C. C. (2018)
Resumo: A osteonecrose dos maxilares induzida por bisfosfonato (OMB) é definida como uma exposição óssea na mucosa que não cicatriza por mais de 8 semanas, após uso de bisfosfonato sem história de radioterapia ou doença metastática. Apesar dos mecanismos fisiopatológicos da OMB ainda não estarem bem definidos, inflamação, alteração na vascularização e supressão de remodelação parecem ter papel importante nessa condição. A Atorvastatina (ATV) é um agente hipolipemiante, que apresenta efeitos pleiotrópicos: anti-inflamatórios, angiogênicos e anabólicos ósseos, que podem auxiliar na prevenção da OMB. Neste contexto, o objetivo desse estudo foi avaliar o efeito da ATV sobre os aspectos morfofuncionais do tecido ósseo de animais submetidos a OMB. Para tanto, foram utilizadas 72 ratas Wistar (180-220 g) divididas em 04 grupos: Salina (SAL), Ácido Zoledrônico (AZ), ATV pré (ATV - PRÉ) ou pós-operatória (ATV - PÓS). A OMB foi induzida pela administração de 0,1 mg/kg de AZ, (i.p.) 3x/sem por 09 sem. Os animais do grupo SAL receberam 0,1 ml de solução salina 0,9% (i.p.) pelo mesmo período. No 42o dia (D42), todos os animais tiveram os 3 molares superiores esquerdos extraídos. A ATV foi administrada na dose de 27 mg/kg (v.o.) diariamente por 03 semanas de forma pré- operatória (D21-D42); ou pós-operatória (D42-D77). Estes animais foram acompanhados diariamente e eutanasiados no D77 ou semana 11 (S11). As maxilas foram removidas para análises macroscópica, histopatológica, histométrica, por microscopia eletrônica de varredura (MEV), análise do percentual de preenchimento ósseo por microscopia confocal, análise de colágeno por coloração de Picrosirius Red sob luz polarizada, análise da composição óssea por espectroscopia Raman e imunohistoquímica para DKK-1, Wnt10b, β-catenina e caspase-3. O tecido gengival foi coletado para quantificação de TNF-α e IL-1β, e amostras sanguíneas foram coletadas para dosagens bioquímicas. O tratamento com ATV reduziu a intensidade do processo inflamatório bem como a presença de sequestros ósseos, aumentou o número de osteócitos viáveis e reduziu o número de lacunas vazias, comparado ao AZ (p<0,05). A ATV (PRÉ e PÓS) manteve mais regular a superfície óssea comparada ao grupo AZ. A ATV (PRÉ e PÓS) aumentou o preenchimento ósseo e o percentual de colágeno tipo I e reduziu percentual colágeno tipo III(p<0,05), reduziu a imunomarcação de Caspase-3, e aumentou a imunomarcação de Wnt10b e β- catenina, reduziu os níveis gengivais de IL-1β (ATV - PRÉ e ATV - PÓS) e TNF (ATV - PÓS), comparado ao AZ (p<0,05). Na análise Raman foi observado um aumento de todas as bandas no grupo AZ e da relação mineral/matriz nos grupos ATV-PRÉ e ATV-PÓS em relação ao AZ (p<0,05). O tratamento com ATV reduziu os níveis de Cálcio, e aumentou os níveis de Fósforo bem como de Fosfatase alcalina óssea comparada ao AZ (p<0,05). Em suma, os achados desse estudo mostraram que ATV exerceu atividade anti-inflamatória e efeito anti-reabsortivo, bem como manteve a vitalidade, metabolismo e a estrutura óssea, podendo ser uma ferramenta farmacológica interessante como adjuvante à terapia da OMB.
Abstract: Bisphophonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) is defined as exposed bone that has persisted for than 8 weeks after the use of bisphophonate and without history of radiation therapy or metastatic disease. Despite the physiopathological mechanism are yet to be understood, inflammation, vascular problems and bone turnover supression seem to play a role on this condition. In this way highlights Atorvastatin (ATV), an hypolipemiant agent, that also presents importante pleiotropic effects: anti-inflammatory, angiogenic and bone anabolic. In this contexto, the aim of this study was to evaluate the effect of ATV over que morphofunctional aspects of bone tissue on animais subjected to BRONJ. For this, it was used 72 female Wistar rats (180-220 g), divided in 4 groups: Saline (SAL), Zoledronic Acid (ZA); ATV pre (ATV - PRÉ) or post-operatory (ATV - PÓS). BRONJ was induced by administration of 0.1 mg/kg of AZ, (i.p.) 3x/wk for 9 weeks. The animals from SAL group received 0.1 ml of 0.9% saline solution (i.p.) for the same period. On day 42 (D42) all animals had the 3 left superior molars extracted. ATV was administered at 27 mg/kg (v.o.) daily for 3 weeks pre-operatory (D21-D42) or post-operatory (D42-D77). These animals were followed daily and euthanized on D77 ou week 11 (W11). Maxillae were removed for macroscopic, histopathological and histometric analyses, scanning electron microscopy (SEM), bone-filling percentage analysis using confocal microscopy, collagen analysis by picrosirius red staining under polarized light and immunohistochemistry for DKK-1, Wnt 10b, β- catenin and caspase-3. The gingival tissue was colleted for TNF-α e IL-1β quantification, and the blood samples were collected to biochemical dosage. The treatment with ATV reduced the intensity of the inflammatory process, as well as the presence of bone sequesters, increased the number of osteocytes and reduced the number of empty lacunae, compared to ZA (p<0.05). ATV kept the regular topography on SEM analysis, compared to ZA. ATV (PRE and POS) increased bone- filling and type I-collagen percentage and reduced III-collagen percentage (p<0.05), reduced immunolabelling Caspase-3, and increased immunolabelling for Wnt10b and β-catenin, reduced the gingival levels of IL-1β (ATV – PRE and ATV - POS) and TNF (ATV - POS), compared to ZA (p<0.05). On Raman, it was observed an increase on all bands as well as on mineral/matriz ratio on ATV-PRE and ATV-POS groups, when compared to ZA (p<0,05).The treatment with ATV lowered the serum levels of Calcium, and raised seric Phosphorus as well as Bone-specific alkaline phosphatase compared to ZA (p<0.05). In summary, the findings of this study showed that ATV presented anti-inflammatory activity and anti-resorptive effect as well as kept bone vitality, metabolism and structure, which can be an interesting pharmacological tool as adjuvant to BRONJ therapy.
Descrição: FERREIRA, V. C. S. E. Efeito da atorvastatina no tecido ósseo de ratas submetidas a osteonecrose de maxilares induzida por ácido zoledrônico. 2018. 101 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Morfofuncionais) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2018.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/29807
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