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Title in Portuguese: Inibição do transito gastrintestinal por antipsicoticos : estudo experimental da clozapina
Title: Impaired gastrintestinal motor function induced by antipsychotics, an experimental assay on clozapine
Author: Marques, André Cordeiro
Advisor(s): Santos, Flávia Almeida
Keywords: Clozapina
Antipsicóticos
Constipação Intestinal
Issue Date: 2015
Citation: MARQUES, A, C. Inibição do transito gastrintestinal por antipsicoticos: estudo experimental da clozapina. 2015. 78 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015.
Abstract in Portuguese: A eficácia da clozapina (CLZ) como um agente antipsicótico atípico foi reconhecida desde o início dos anos 1960, sendo ainda nos dias atuais a droga de escolha no tratamento de casos de esquizofrenia refratários a outros antipsicóticos. Dentre os efeitos adversos da CLZ, a constipação é relatada com frequência, podendo progredir para obstrução intestinal, necrose intestinal, sepse intrabdominal e morte. O presente estudo avaliou o mecanismo de ação da CLZ sobre a motilidade gastrintestinal através da análise da taxa de trânsito intestinal (TI) e da excreção de pelotas fecais em camundongos. Foram utilizados camundongos Swiss, machos, peso 25-30g, provenientes do Biotério Central da UFC e o projeto foi aprovado pela CEPA/UFC (Proc. No. 57/2014). As drogas utilizadas foram: CLZ (2,5; 5; 10; 20mg/kg), neostigmina (NEO, 1mg/kg i.p.), serotonina (5-HT, 10mg/kg v.o.), alilisitiocianato (AITC 10mg/kg v.o.), domperidona (DOM, 20mg/kg v.o.), L-NAME (80 mg/kg i.p.), naloxona (2mg/kg s.c.), glibenclamida (5mg/kg i.p.) e AM251 (1mg/kg i.p.). A administração oral de CLZ 10 e 20 mg/kg reduziu significativamente (p<0,05) o transito gastrintestinal (TI) em relação ao veículo a partir desse resultado optou-se pela menor dose efetiva de CLZ sobre a função motora intestinal para as avaliações subsequentes. A CLZ 10mg/kg reduziu significativamente (p<0,05) a excreção de pelotas fecais. O pré-tratamento com naloxona (antagonista opióide), com DOM (antagonista dopaminérgico), ou com L-NAME (inibidor da oxido nítrico sintase) não inibiu efeito da CLZ (10mg/kg) sobre o transito intestinal. Contudo o pré-tratamento com a NEO (anticolinesterásico), com 5-HT, com o AITC (agonista TRPA1), com a glibenclamida (bloqueador de canais de potássio ATP dependentes) ou com o AM251 (antagonista CB1) reduziram significativamente (p<0,05), o efeito da CLZ sobre o TI. Enquanto o AM 251inibiu completamente o efeito da CLZ sobre o TI, este não alterou o efeito da CLZ sobre a excreção de pelotas fecais. O efeito da CLZ sobre o transito gastrintestinal e sobre a expulsão de pelotas fecais são característicos de seu efeito de constipação e consistente com as observações clínicas em pacientes esquizofrênicos tratados com CLZ. Podemos concluir que a CLZ inibe a função motora gastrintestinal através de um mecanismo de ação multifatorial envolvendo a modulação de vários neurotransmissores dentre aqueles avaliados no presente estudo ressalta-se uma ação inibitória da clozapina sobre as vias colinérgicas, serotoninérgicas e de canais de cátions TRPA1 e excitatória sobre os canais de cátions sensíveis ao ATP e receptores CB1.
Abstract: Clozapine (CLZ) an atypical antipsychotic agent recognized for its efficacy since the early 1960s stills nowadays the drug of choice in treating refractory schizophrenia cases to other antipsychotics. Among the adverse effects of CLZ, constipation, often reported, may progress to bowel obstruction, intestinal necrosis, intraabdominal sepsis and death. This study evaluated the mechanism of action of CLZ on gastrointestinal motility by analyzing the intestinal transit rate (IT) and excretion of fecal pellets in mice. Animals used were Swiss males, weight 25-30g, from the UFC Central Animal Facility and the project approved by the CEPA / UFC (Proc. No. 57/2014). The drugs used were: CLZ (2.5, 5, 10, 20mg/kg p.o.), neostigmine (NEO 1mg /kg i.p.), serotonin (5-HT, 10mg/kg p.o.), alilisotiocianate (AITC 10mg/kg p.o.) , domperidone (DOM 20mg/kg p.o.), L-NAME (80 mg/kg i.p.), naloxone (2 mg/kg s.c.), glibenclamide (5 mg/kg i.p.) and AM251 (1 mg/kg i.p.). Oral administration of CLZ 10 and 20 mg/kg significantly (p <0.05) inhibited IT from the vehicle. Based on the results we decided for the smallest effective dose of CLZ active on intestinal motor function (10mg/kg) for subsequent evaluations. The CLZ inhibited significantly (p <0.05) the excretion of fecal pellets. Pretreatment with naloxone (opioid antagonist), DOM (dopamine antagonist) or with L-NAME (nitric oxide synthase inhibitor) did not inhibit the effect of CLZ (10mg / kg) on gastrointestinal transit. However pretreatment with NEO (anticholinesterasic agent) with 5-HT, with the AITC (TRPA1 agonist), with glyburide (blocker dependent ATP potassium channel) or with AM251 (CB1 antagonist) inhibited significantly (p < 0.05), the effect of CLZ on IT. While the AM 251 inhibited completely the effect of CLZ on IT, it does not alter the effect of CLZ on the excretion of fecal pellets. The effect of CLZ on the gastrointestinal transit and the expulsion of fecal pellets are characteristic of its constipation side effect, consistent with clinical observations in schizophrenic patients treated with CLZ. We can conclude that CLZ inhibits gastrointestinal motor function through a multifactor mechanism of action, involving the modulation of various neurotransmitters among those evaluated in this study points to an inhibitory effect of clozapine on cholinergic and serotoninergic pathways and cation channels TRPA1 and excitatory on the ATP sensitive cation channel and on CB1 receptors.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/15645
metadata.dc.type: Dissertação
Appears in Collections:PPGF - Dissertações defendidas na UFC

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